Больные, получающие инсулин постоянно, должны иметь 2—3-месячный запас соответствующих видов инсулина. Это особенно актуально для современных условий Украины, когда бывают перебои в поступлении определенных видов инсулина. Каждый больной должен иметь простой инсулин, даже если он не получает его ежедневно. Часто инсулин короткого действия необходим для эпизодических инъекций, особенно в ситуациях ухудшения состояния, интеркуррентных заболеваний, чтобы снизить гипергликемию.
Препараты инсулина (как флаконы, так и картриджи), которые не используются, должны храниться при температуре 2—8°С в темном месте, т.е. в холодильнике
(желательно на нижней полке), подальше от морозильника. При этой температуре они сохраняют свои биологические и асептические свойства до срока хранения, указанного на упаковке. Инсулин нельзя сдавать в багаж при полетах на самолете во избежание риска замораживания. Слишком высокая температура хранения приводит к постепенному снижению биологической активности препарата. Отрицательно влияют также прямые солнечные лучи, ускоряющие потерю биологической активности в 100 раз. Прозрачный растворимый инсулин может преципитировать и мутнеть. В суспензии инсулина образуются гранулы и хлопья. Сочетание высокой температуры и длительного встряхивания ускоряют этот процесс.
Флакон с инсулином, которым пользуется больной, может храниться при комнатной температуре не выше 25°С, в защищенном от света месте до 6 недель. Этот период сокращается до 4 недель при использовании картриджей Пенфилл, поскольку шприц-ручки часто носят в кармане при температуре близкой к температуре тела. Флаконы инсулина могут храниться в холодильнике в течение 3-х месяцев после первого использования.
Замороженный инсулин нельзя использовать после его размораживания. Особенно это касается суспензий. При замораживании кристаллы или частички агрегируют и после размораживания не растворяются, что не дает возможность вновь получить гомогенную суспензию. Таким образом, значительно повышается риск введения неадекватной дозы.
Инсулин следует считать испорченным после размораживания. Прозрачные виды инсулина при изменении цвета, помутнении или появлении взвешенных частиц нельзя использовать. Суспензии инсулина, которые после перемешивания не образуют однородной белесоватой взвеси или содержат комочки, волокна, изменяют цвет, непригодны для использования.
среда
Передозировка инсулина
Еще Сомоджи описал феномен повышения уровня глюкозы в крови после гипогликемической реакции, феномен постгипогликемической гипергликемии. В ответ на острую гипогликемию, являющуюся тяжелым стрессом для организма, активируются контррегуляторные механизмы, происходит выброс катехоламинов, кортизола, глюкагона, СТГ, с последующим увеличением выброса глюкозы печенью. Таким образом организм самостоятельно справляется с гипогликемией. Однако чаще всего после такой реакции регистрируется не нормо-, а гипергликемия. Отчасти это происходит в связи с активацией липолиза, повышением кетогенеза, концентрацией кетоновых тел, что приводит к развитию инсулинорезистентности. Если больной не ощущает симптомов гипогликемии или они не достаточны, чтобы больной проснулся ночью во время гипогликемии, она остается незамеченной. При этом натощак или в другое время, после предшествующей гипогликемии, регистрируется высокий показатель глюкозы крови. Делается как бы логичный вывод о недостаточной дозе вводимого инсулина, доза увеличивается, что только ухудшает состояние. Такой порочный круг и приводит к хронической передозировке инсулина на фоне выраженной нестабильности течения заболевания и декомпенсации,
Клиническая картина данного осложнения инсулинотерапии полиморфна. В данном случае необходимо тщательное наблюдение и обследование в целях выявления скрытых гипогликемий. Внезапные приступы слабости, головокружения, исчезающие после приема пищи, головная боль — могут быть единственными симптомами гипогликемии. Ночные гипогликемии сопровождаются нарушениями сна, кошмарными сновидениями, потливостью, головной болью, разбитостью после пробуждения и сонливостью в течение дня. Часты неустойчивость настроения, раздражительность, депрессия, слезливость, у детей и подростков агрессивность, негативизм, отказ от еды. Синдром Сомоджи чаще развивается у детей, в подростковом и молодом возрасте, у больных, получающих большие дозы инсулина. Дети начинают отставать в росте и половом развитии, у них отмечается гепатомегалия. Важным симптомом является то, что, несмотря на постоянную декомпенсацию сахарного диабета, больные не худеют, а некоторые даже прибавляют в массе.
Основными проявлениями синдрома хронической передозировки инсулина являются:
1) крайне лабильное течение сахарного диабета с резкими колебаниями гликемии в течение суток и склонностью к кетозу;
2) частые явные или скрытые гипогликемии;
3) прибавка массы тела, несмотря на хроническую декомпенсацию заболевания;
4) ухудшение течения сахарного диабета при повышении дозы инсулина и возможность достижения компенсации его при существенном снижении дозы инсулина.
Феномен Сомоджи следует дифференцировать с феноменом "утренней зари", характеризующимся подъемом уровня гликемии между 4,00—6.00 в связи с суточным ритмом секреции в предутренние часы контринсулиновых гормонов (адреналина, глюкагона, кортизола и особенно соматотропного гормона). Эта физиологическая особенность наблюдается как у здоровых,
так и больных сахарным диабетом. Подъем уровня гликемии утром при сахарном диабете может обусловливаться не только феноменом "утренней зари", но и быть следствием ночной гипогликемии, в чем можно удостовериться, проверив содержание глюкозы в крови у больного в 2.00—3.00.
Лечение хронической передозировки инсулина заключается в коррекции дозы инсулина. При подозрении на синдром Сомоджи суточную дозу инсулина снижают на 10—20% при тщательном наблюдении за больным. Различают 2 методики снижения дозы инсулина: медленную — дозу гормона уменьшают в течение 2—3 месяцев и быструю — дозу снижают в течение 10—14 дней. Легче и быстрее провести адекватную коррекцию дозы инсулина при использовании интенсифицированной инсулинотерапии.
Клиническая картина данного осложнения инсулинотерапии полиморфна. В данном случае необходимо тщательное наблюдение и обследование в целях выявления скрытых гипогликемий. Внезапные приступы слабости, головокружения, исчезающие после приема пищи, головная боль — могут быть единственными симптомами гипогликемии. Ночные гипогликемии сопровождаются нарушениями сна, кошмарными сновидениями, потливостью, головной болью, разбитостью после пробуждения и сонливостью в течение дня. Часты неустойчивость настроения, раздражительность, депрессия, слезливость, у детей и подростков агрессивность, негативизм, отказ от еды. Синдром Сомоджи чаще развивается у детей, в подростковом и молодом возрасте, у больных, получающих большие дозы инсулина. Дети начинают отставать в росте и половом развитии, у них отмечается гепатомегалия. Важным симптомом является то, что, несмотря на постоянную декомпенсацию сахарного диабета, больные не худеют, а некоторые даже прибавляют в массе.
Основными проявлениями синдрома хронической передозировки инсулина являются:
1) крайне лабильное течение сахарного диабета с резкими колебаниями гликемии в течение суток и склонностью к кетозу;
2) частые явные или скрытые гипогликемии;
3) прибавка массы тела, несмотря на хроническую декомпенсацию заболевания;
4) ухудшение течения сахарного диабета при повышении дозы инсулина и возможность достижения компенсации его при существенном снижении дозы инсулина.
Феномен Сомоджи следует дифференцировать с феноменом "утренней зари", характеризующимся подъемом уровня гликемии между 4,00—6.00 в связи с суточным ритмом секреции в предутренние часы контринсулиновых гормонов (адреналина, глюкагона, кортизола и особенно соматотропного гормона). Эта физиологическая особенность наблюдается как у здоровых,
так и больных сахарным диабетом. Подъем уровня гликемии утром при сахарном диабете может обусловливаться не только феноменом "утренней зари", но и быть следствием ночной гипогликемии, в чем можно удостовериться, проверив содержание глюкозы в крови у больного в 2.00—3.00.
Лечение хронической передозировки инсулина заключается в коррекции дозы инсулина. При подозрении на синдром Сомоджи суточную дозу инсулина снижают на 10—20% при тщательном наблюдении за больным. Различают 2 методики снижения дозы инсулина: медленную — дозу гормона уменьшают в течение 2—3 месяцев и быструю — дозу снижают в течение 10—14 дней. Легче и быстрее провести адекватную коррекцию дозы инсулина при использовании интенсифицированной инсулинотерапии.
Техника введения инсулина
Перед инъекцией инсулина, равно как и других лекарств, нужно тщательно вымыть руки с мылом и протереть спиртом. Только после этого можно приступить к процедуре.
Чтобы не перепутать дозы простого (быстродействующего) и пролонгированного инсулинов (среднего или длительного действия), прежде всего определитесь с последовательностью набора препарата в шприц. Это означает, что вы должны решить, какой инсулин набирать первым: пролонгированный или простой. Выберите один раз последовательность и впредь никогда ее не нарушайте, чтобы не запутаться.
Предположим, вам нужно ввести 6 единиц актрапида и 16 единиц монотарда. Вы помните, что быстродействующий инсулин — это прозрачный раствор. Значит, взяв флакончик с прозрачным инсулином, вы возьмете именно актрапид. Протрите пробку ваткой со спиртом. Откройте инсулиновый шприц. Втяните в него 6 единиц воздуха. Вколите шприц во флакон с инсулином. Выпустите воздух во флакон, переверните его вверх дном и наберите инсулин. Выньте иглу из флакончика. Если в шприце остался воздух, его следует удалить. Держа шприц иглой вверх, постучите по нему пальцем. Когда пузырьки поднимутся, слегка нажмите на поршень — воздух выйдет через иглу. Наденьте на иглу ее стерильный футлярчик и отложите шприц в сторону — он готов для инъекции. Затем, повторив те же самые манипуляции, наберите в другой шприц 16 единиц монотарда. Количество инсулина можно набрать на 1-2 единицы больше рекомендуемой дозы, потому что в шприц попадают маленькие пузырьки воздуха, часть препарата остается в игле, да и из места инъекции может выйти обратно капелька лекарства. Все это и составит примерно 1-2 единицы инсулина.
Протрите предполагаемое место введения лекарства спиртом. Сделайте кожную складку, захватив кожу между большим, средним и указательным пальцами руки. Свободной рукой возьмите шприц как копье, обязательно придерживая средним пальцем игольную канюлю, и быстро сделайте укол (шприц при этом можно держать строго вертикально или под углом). Введя инсулин, не вынимайте иглу со шприцем в течение 5-6 секунд, чтобы предотвратить вытекание препарата из места инъекции после выхода иглы. Место введения препарата на несколько секунд прижмите ваткой со спиртом.
Те же самые приемы используйте при второй инъекции.
Чтобы не перепутать дозы простого (быстродействующего) и пролонгированного инсулинов (среднего или длительного действия), прежде всего определитесь с последовательностью набора препарата в шприц. Это означает, что вы должны решить, какой инсулин набирать первым: пролонгированный или простой. Выберите один раз последовательность и впредь никогда ее не нарушайте, чтобы не запутаться.
Предположим, вам нужно ввести 6 единиц актрапида и 16 единиц монотарда. Вы помните, что быстродействующий инсулин — это прозрачный раствор. Значит, взяв флакончик с прозрачным инсулином, вы возьмете именно актрапид. Протрите пробку ваткой со спиртом. Откройте инсулиновый шприц. Втяните в него 6 единиц воздуха. Вколите шприц во флакон с инсулином. Выпустите воздух во флакон, переверните его вверх дном и наберите инсулин. Выньте иглу из флакончика. Если в шприце остался воздух, его следует удалить. Держа шприц иглой вверх, постучите по нему пальцем. Когда пузырьки поднимутся, слегка нажмите на поршень — воздух выйдет через иглу. Наденьте на иглу ее стерильный футлярчик и отложите шприц в сторону — он готов для инъекции. Затем, повторив те же самые манипуляции, наберите в другой шприц 16 единиц монотарда. Количество инсулина можно набрать на 1-2 единицы больше рекомендуемой дозы, потому что в шприц попадают маленькие пузырьки воздуха, часть препарата остается в игле, да и из места инъекции может выйти обратно капелька лекарства. Все это и составит примерно 1-2 единицы инсулина.
Протрите предполагаемое место введения лекарства спиртом. Сделайте кожную складку, захватив кожу между большим, средним и указательным пальцами руки. Свободной рукой возьмите шприц как копье, обязательно придерживая средним пальцем игольную канюлю, и быстро сделайте укол (шприц при этом можно держать строго вертикально или под углом). Введя инсулин, не вынимайте иглу со шприцем в течение 5-6 секунд, чтобы предотвратить вытекание препарата из места инъекции после выхода иглы. Место введения препарата на несколько секунд прижмите ваткой со спиртом.
Те же самые приемы используйте при второй инъекции.
Всасываемость инсулина
Всасываемость инсулина зависит:
1. От места его введения: при введении в живот препарат начинает действовать через 10-15 минут, в плечо — через 15-20 минут, в бедро — через полчаса.
2. От физической нагрузки: если вы ввели инсулин в бедро, а затем решили пробежаться или, например, прокатиться на велосипеде, то инсулин попадет в кровь гораздо быстрее, чем если бы вы спокойно сидели в кресле перед телевизором или просматривали газеты.
3. От температуры тела: если вы замерзли, инсулин будет усваиваться медленнее, если только что приняли горячую ванну, то быстрее.
4. От лечебных процедур, улучшающих микроциркуляцию крови в местах инъекций: к таким процедурам относятся массаж, баня, сауна, прогревающие физиопроцедуры.
5. От наличия электролитных и обменных нарушений в организме. Например, изменение химического состава крови в кислую сторону (состояние ацидоза), гипогликемия ухудшают всасывание инсулина.
Вам следует знать и о том, что препараты человеческого инсулина всасываются быстрее, чем животного происхождения. Лучше всего всасываются инсулины концентрированные и нейтральные.
1. От места его введения: при введении в живот препарат начинает действовать через 10-15 минут, в плечо — через 15-20 минут, в бедро — через полчаса.
2. От физической нагрузки: если вы ввели инсулин в бедро, а затем решили пробежаться или, например, прокатиться на велосипеде, то инсулин попадет в кровь гораздо быстрее, чем если бы вы спокойно сидели в кресле перед телевизором или просматривали газеты.
3. От температуры тела: если вы замерзли, инсулин будет усваиваться медленнее, если только что приняли горячую ванну, то быстрее.
4. От лечебных процедур, улучшающих микроциркуляцию крови в местах инъекций: к таким процедурам относятся массаж, баня, сауна, прогревающие физиопроцедуры.
5. От наличия электролитных и обменных нарушений в организме. Например, изменение химического состава крови в кислую сторону (состояние ацидоза), гипогликемия ухудшают всасывание инсулина.
Вам следует знать и о том, что препараты человеческого инсулина всасываются быстрее, чем животного происхождения. Лучше всего всасываются инсулины концентрированные и нейтральные.
Куда вводить инсулин?
Инъекции инсулина делают подкожно в те участки тела, где есть подкожно-жировая клетчатка: в живот, переднюю поверхность бедер, заднебоковую поверхность плеч, верхнюю часть ягодиц, заднебоковую поверхность спины выше талии.
ПОЧЕМУ ВАЖНО МЕНЯТЬ МЕСТА ИНЪЕКЦИЙ ИНСУЛИНА
Если делать уколы в одно и то же место, то из-за постоянного микротравмирования тканей могут образовываться рубчики, участки гипо- или гипертрофии подкожно-жировой клетчатки. Врачи называют такие изменения липодистрофией. Чтобы избежать липодистрофий, нужно делать уколы на расстоянии не менее 1,5 сантиметра друг от друга, а места инъекций чередовать. Один месяц вводите инсулин в плечо, следующий — в бедро, потом — в живот и так далее. Для лучшего контроля заведите тетрадь, где отмечайте дозы инсулина и места инъекций.
ПОЧЕМУ ВАЖНО МЕНЯТЬ МЕСТА ИНЪЕКЦИЙ ИНСУЛИНА
Если делать уколы в одно и то же место, то из-за постоянного микротравмирования тканей могут образовываться рубчики, участки гипо- или гипертрофии подкожно-жировой клетчатки. Врачи называют такие изменения липодистрофией. Чтобы избежать липодистрофий, нужно делать уколы на расстоянии не менее 1,5 сантиметра друг от друга, а места инъекций чередовать. Один месяц вводите инсулин в плечо, следующий — в бедро, потом — в живот и так далее. Для лучшего контроля заведите тетрадь, где отмечайте дозы инсулина и места инъекций.
Виды инсулинов и их различия
Сегодня в распоряжении врача есть несколько десятков различных инсулиновых препаратов. Все их можно разделить на 3 основные группы (в соответствии с продолжительностью эффекта и временем его наступления) на быстродействующие (короткого действия), средней продолжительности действия и длительно действующие.
Быстродействующие инсулины — их еще называют простыми — вводят непосредственно перед основными приемами пищи: завтраком, обедом и ужином. Эти инсулины представляют собой прозрачную жидкость. Эффект проявляется через 15-30 минут после инъекции. Максимальная активность (или пик действия, пик активности) приходится на интервал между 1,5-3 часами от момента введения. Продолжительность действия (около 6-8 часов) зависит от дозы инсулина: чем большее количество простого инсулина введено, тем дольше он работает. К таким инсулинам относятся актрапид, хумалог, хумулин-R, инсулрап, берлинсулин-Н-нор-маль, хоморап, моносуинсулин и другие.
Препараты среднего и длительного действия вводят 1 -2 раза в сутки. Они предназначены для поддержания определенного уровня инсулина в крови в течение всех суток, заменяя тем самым, насколько это возможно, базальную секрецию инсулина. Такие инсулины, напротив, всегда мутные. Мутность определяется вхождением в них специальных веществ, замедляющих всасывание инсулина. Как правило, это раствор цинка.
Инсулины средней продолжительности действия составляют самую большую группу препаратов, отличающихся по своим основным характеристикам от других инсулинов. Они начинают действовать через 1-2-3 часа после введения, имеют разные пики активности: между 4 и 8 или 6 и 12 часами от инъекции, и продолжительность действия — от 10-16 часов до 18-24. К этим препаратам относятся семиленте, инсулонг, ленте, монотард, протофан, актрафан, хумулин-М, НПХ-илетин-1, ленте-илетин-1, ленте-илетин-2, базаль-инсулин и другие. Инъекции этих инсулинов делают обычно 2 раза в сутки.
Длительно действующие инсулины начинают действовать через 4-6 часов, пик активности — между 14 и 22-24 часами, общая продолжительность действия — 28-36 часов. К ним относятся ультратард, ультраленте-илетин-1, хуминсулин «лилли» ультралонг и другие.
Следует отметить, что на деле продолжительность действия инсулинов меньше указанной. Конечно, мы можем найти остатки длительно действующего препарата в крови и через 30, и через 35 часов, но это только следы, неактивное его количество. Вот почему для воссоздания базисной секреции инсулина эти препараты вводят не через 36, а через 24 часа. По той же причине инъекции инсулинов средней продолжительности действия делают обычно два раза в сутки.
Инсулины различаются не только по продолжительности действия, но и по происхождению. Есть инсулины животные и человеческие (правильнее сказать, идентичные человеческому). Животные инсулины добывают из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. По своей биологической структуре ближе всего к человеческому свиной инсулин, который отличается от него только одной аминокислотой.
На сегодняшний день лучшими препаратами считаются человеческие инсулины. Половина больных, нуждающихся в инъекциях, лечатся именно ими. Человеческие инсулины получают двумя способами. Первый заключается в «переделке» свиного, в котором заменяют одну аминокислоту. Это полусинтетический человеческий инсулин. При втором способе с помощью методов генной инженерии, «заставляют» «Е. Coli» (кишечную палочку) синтезировать инсулин, аналогичный человеческому. Полученный препарат называется биосинтетическим человеческим инсулином. Человеческие инсулины имеют ряд преимуществ перед препаратами животного происхождения: для достижения ими компенсации нужны меньшие дозы, процент возникновения липодистрофий сравнительно небольшой, практически отсутствуют аллергические реакции.
Аллергия при применении животных инсулинов бывает потому, что они содержат чужеродный белок. Его количество в препарате зависит от качества очистки инсулина в процессе изготовления.
В соответствии со способом и степенью очистки инсулины делят на традиционные, монопиковые и монокомпонентные. Традиционные инсулины — первые инсулиновые препараты, очищаемые «старыми» несовершенными способами. Неудивительно, что они содержали в себе множество самых различных белковых примесей и часто вызывали аллергические реакции. В настоящее время эти инсулины практически не выпускаются.
Современные инсулины животного происхождения, напротив, являются высокоочищенными лекарственными препаратами. Так, монопиковые инсулины содержат ненужных примесей всего одну тысячную часть на каждую часть сухого вещества препарата. В монокомпонентных инсулинах содержание ненужных примесей даже ниже предела обнаружения.
Несколько слов о том, что означают цифры и буквы на инсулиновых упаковках. Буквы «МС» рядом с названием препарата свидетельствуют о том, что это высокоочищенный монокомпонентный инсулин; буквы «НМ» — человеческий инсулин. Числа «40» или «100» обозначают соответствующее количество единиц инсулина в 1 миллилитре. Инсулины высокой концентрации (100 единиц в 1 миллилитре) называются пенфильными. Такие препараты предназначаются для инъекций специальными шприц-ручками.
Быстродействующие инсулины — их еще называют простыми — вводят непосредственно перед основными приемами пищи: завтраком, обедом и ужином. Эти инсулины представляют собой прозрачную жидкость. Эффект проявляется через 15-30 минут после инъекции. Максимальная активность (или пик действия, пик активности) приходится на интервал между 1,5-3 часами от момента введения. Продолжительность действия (около 6-8 часов) зависит от дозы инсулина: чем большее количество простого инсулина введено, тем дольше он работает. К таким инсулинам относятся актрапид, хумалог, хумулин-R, инсулрап, берлинсулин-Н-нор-маль, хоморап, моносуинсулин и другие.
Препараты среднего и длительного действия вводят 1 -2 раза в сутки. Они предназначены для поддержания определенного уровня инсулина в крови в течение всех суток, заменяя тем самым, насколько это возможно, базальную секрецию инсулина. Такие инсулины, напротив, всегда мутные. Мутность определяется вхождением в них специальных веществ, замедляющих всасывание инсулина. Как правило, это раствор цинка.
Инсулины средней продолжительности действия составляют самую большую группу препаратов, отличающихся по своим основным характеристикам от других инсулинов. Они начинают действовать через 1-2-3 часа после введения, имеют разные пики активности: между 4 и 8 или 6 и 12 часами от инъекции, и продолжительность действия — от 10-16 часов до 18-24. К этим препаратам относятся семиленте, инсулонг, ленте, монотард, протофан, актрафан, хумулин-М, НПХ-илетин-1, ленте-илетин-1, ленте-илетин-2, базаль-инсулин и другие. Инъекции этих инсулинов делают обычно 2 раза в сутки.
Длительно действующие инсулины начинают действовать через 4-6 часов, пик активности — между 14 и 22-24 часами, общая продолжительность действия — 28-36 часов. К ним относятся ультратард, ультраленте-илетин-1, хуминсулин «лилли» ультралонг и другие.
Следует отметить, что на деле продолжительность действия инсулинов меньше указанной. Конечно, мы можем найти остатки длительно действующего препарата в крови и через 30, и через 35 часов, но это только следы, неактивное его количество. Вот почему для воссоздания базисной секреции инсулина эти препараты вводят не через 36, а через 24 часа. По той же причине инъекции инсулинов средней продолжительности действия делают обычно два раза в сутки.
Инсулины различаются не только по продолжительности действия, но и по происхождению. Есть инсулины животные и человеческие (правильнее сказать, идентичные человеческому). Животные инсулины добывают из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. По своей биологической структуре ближе всего к человеческому свиной инсулин, который отличается от него только одной аминокислотой.
На сегодняшний день лучшими препаратами считаются человеческие инсулины. Половина больных, нуждающихся в инъекциях, лечатся именно ими. Человеческие инсулины получают двумя способами. Первый заключается в «переделке» свиного, в котором заменяют одну аминокислоту. Это полусинтетический человеческий инсулин. При втором способе с помощью методов генной инженерии, «заставляют» «Е. Coli» (кишечную палочку) синтезировать инсулин, аналогичный человеческому. Полученный препарат называется биосинтетическим человеческим инсулином. Человеческие инсулины имеют ряд преимуществ перед препаратами животного происхождения: для достижения ими компенсации нужны меньшие дозы, процент возникновения липодистрофий сравнительно небольшой, практически отсутствуют аллергические реакции.
Аллергия при применении животных инсулинов бывает потому, что они содержат чужеродный белок. Его количество в препарате зависит от качества очистки инсулина в процессе изготовления.
В соответствии со способом и степенью очистки инсулины делят на традиционные, монопиковые и монокомпонентные. Традиционные инсулины — первые инсулиновые препараты, очищаемые «старыми» несовершенными способами. Неудивительно, что они содержали в себе множество самых различных белковых примесей и часто вызывали аллергические реакции. В настоящее время эти инсулины практически не выпускаются.
Современные инсулины животного происхождения, напротив, являются высокоочищенными лекарственными препаратами. Так, монопиковые инсулины содержат ненужных примесей всего одну тысячную часть на каждую часть сухого вещества препарата. В монокомпонентных инсулинах содержание ненужных примесей даже ниже предела обнаружения.
Несколько слов о том, что означают цифры и буквы на инсулиновых упаковках. Буквы «МС» рядом с названием препарата свидетельствуют о том, что это высокоочищенный монокомпонентный инсулин; буквы «НМ» — человеческий инсулин. Числа «40» или «100» обозначают соответствующее количество единиц инсулина в 1 миллилитре. Инсулины высокой концентрации (100 единиц в 1 миллилитре) называются пенфильными. Такие препараты предназначаются для инъекций специальными шприц-ручками.
Как создают инсулин
Инсулин относится к категории жизнеспасающих лекарственных препаратов, которые произвели настоящий переворот в судьбе многих больных сахарным диабетом. За всю историю медицины и фармации XX века инсулин можно сравнить разве что с антибиотиками — по той скорости, с которой он вошел в арсенал медиков, став средством спасения сотен тысяч жизней.
Препараты инсулина отличаются друг от друга по степени очистки; источнику получения (бычий, свиной, человеческий); веществам, добавляемым к раствору инсулина (удлиняющим его действие, консервантам и т.д.); концентрации; рН; возможности смешивания инсулина короткого с инсулином продленного действия. Сам по себе инсулин — это гормон, вырабатывающийся бета-клетками поджелудочной железы. Он представляет собой двухцепочечный белок, состоящий из 51 аминокислоты. Годовая потребность в инсулине в мире составляет около 65 млрд единиц (1 единица = 42 мкг чистого вещества); производство инсулина требует высокотехнологичных способов промышленного изготовления.
В настоящее время по источнику получения различают свиной инсулин (он сейчас обладает высокой степенью очистки, эффективным сахароснижающим действием и практически не вызывает аллергических реакций) и препараты инсулина человека, которые по химической структуре полностью идентичны человеческому инсулину и производятся, как правило, биосинтетическим способом по генно-инженерной технологии. Современные технологии всех крупных фирм-производителей инсулина гарантируют, что их препараты отвечают самым высоким стандартам качества. Какие-либо значимые различия в сахароснижающем действии между человеческим и свиным монокомпонентным (т.е. с высокой степенью очистки) инсулином отсутствуют, в иммунологическом отношении они не велики, а по данным некоторых исследований, и вовсе минимальны.
В растворе, содержащемся во флаконе с инсулином, присутствует не только белок инсулин, но и различные добавки. Каждая из них выполняет определенную функцию: одни удлиняют действие инсулина, другие служат для дезинфекции, третьи придают препарату буферные свойства и нейтральный рН, т.е. кислотно-щелочное равновесие.
Для удлинения действия препарата, т.е. для получения инсулина продленного действия, к обычному инсулину добавляют одно из двух веществ — либо протамин, либо цинк. В зависимости от этого все инсулины продленного действия подразделяются на протамин-инсулины (НПХ, протафан, хумулин Н, инсуман базал) и цинк-инсулины, в частности, инсулин-цинк-суспензии (ленте, моно-тард, хумулин-цинк). Протамин — белковое вещество, но аллергические реакции на него встречаются крайне редко. Нейтральный рН препарата обеспечивается добавлением фосфатного буфера. Фосфатсодержащий инсулин ни в коем случае нельзя смешивать с инсулин-цинк-суспензией (ИЦС), т.к. при этом в осадок выпадает фосфат цинка, непредсказуемым образом укорачивающий продолжительность действия цинк-инсулина.
По инициативе ВОЗ Всемирный день борьбы против сахарного диабета отмечается ежегодно с 1991 года в день рождения Ф. Бантинга, канадского физиолога, открывшего (совместно с Дж. Дж. Маклеодом) гормон инсулин.
Дезинфицирующим действием обладают некоторые из веществ, которые и без того необходимо вносить в препарат по фармако-технологическим соображениям. Это фенол и крезол (оба вещества обладают специфическим запахом), а также метилпарабензоат (метилпарабен), который не имеет запаха. Присутствие того или иного консерванта и придает некоторым препаратам инсулина специфический запах. Все дезинфицирующие вещества в концентрациях, в которых они присутствуют в препаратах инсулина, не оказывают какого-либо отрицательного влияния. Протамин-инсулины чаще содержат крезол или фенол. В препараты ИЦС нельзя добавлять фенол, изменяющий физические свойства частиц инсулина, поэтому данные препараты содержат метилпарабен. Ионы цинка, содержащиеся в этих препаратах, также оказывают антимикробное действие. Несмотря на многократное введение иглы во флакон с инсулином, такая многоступенчатая антибактериальная защита предотвращает осложнения, которые могли бы возникнуть из-за их бактериального обсеменения. Благодаря наличию консерванта в растворе инсулина пациент может делать подкожные инъекции одним и тем же “одноразовым” инсулиновым шприцем неоднократно сроком до 5-7 дней (при условии, если шприцем пользуется один и тот же человек). Более того, наличие консерванта позволяет не протирать кожу спиртом перед инъекцией — опять-таки если пациент делает инъекцию себе сам инсулиновым шприцем с тонкой иглой.
Первые препараты инсулина содержали лишь одну единицу инсулина в 1 мл раствора. Позже их концентрация была увеличена. Большинство препаратов инсулина во флаконах, использующихся в России, содержат 40 единиц инсулина в 1 мл. На флаконе при этом обычно стоит маркировка U-40 или 40 ед/мл. Инсулиновые шприцы, которыми мы пользуемся, предназначены именно для такого инсулина и градуированы именно для такой его концентрации: если набираем 0,5 мл инсулина — значит, мы набрали 20 единиц, если набрали 0,25 мл — это 10 единиц, и т.д. Каждая метка на инсулиновом шприце обозначает определенный объем, и мы знаем, что в таком-то объеме содержится определенное количество единиц. Следовательно, градуировка шприцев на единицы инсулина есть не что иное, как градуировка по объему раствора, рассчитанная именно на инсулин U-40: 4 ед. инсулина соответствует 0,1 мл раствора, 6 ед. — 0,15 мл и т.д., вплоть до 40 единиц, соответствующих 1 мл раствора (еще раз подчеркнем: при концентрации инсулина 40 ед/мл!).
Во многих странах применяется инсулин, содержащий 100 единиц в 1 мл (U-100). Для него существуют свои инсулиновые шприцы, которые внешне выглядят так же, как и шприцы для инсулина U-40, но градуированы по-другому, с учетом именно этой концентрации, которая, как легко подсчитать, в 2,5 раза выше стандартной (100 ед/мл : 40 ед/мл = 2,5). Что это означает для пациента? Доза инсулина, конечно, остается прежней, т.к. она отражает физиологическую потребность организма в конкретном количестве гормона. То есть если пациент пользовался инсулином U-40 и получал 40 единиц в сутки, ему нужно будет получать 40 единиц в сутки и при лечении инсулином U-100. Однако объем вводимого инсулина U-100 должен быть в 2,5 раза меньше. Иными словами, если 40 единиц инсулина U-40 содержались в 1 мл раствора, то 40 единиц инсулина U-100 будут содержаться всего в 0,4 мл раствора, т.е., объем (но не доза!) вводимого инсулина уменьшится. Именно эта разница в объемах учтена в инсулиновых шприцах, специально предназначенных для инсулина U-100.
К сожалению, об этом не осведомлены многие врачи и особенно пациенты с сахарным диабетом. Первые проблемы появились, когда часть больных стала пользоваться инъекторами инсулина (шприц-ручками), в которых применяются специальные картриджи (пенфиллы) с инсулином U-100. Если шприц-ручка сломалась или закончились специальные иглы для нее, некоторые пациенты набирают инсулин U-100 из пенфиллов обычными инсулиновыми шприцами, предназначенными для инсулина U-40. Если в такой шприц набрать инсулин с концентрацией 100 ед/мл до метки, например, “20 единиц” (а это в таком шприце соответствует 0,5 мл), то получится, что в набранном объеме (0,5 мл) содержится уже 100 ед/мл х 0,5 = 50 единиц инсулина! Таким образом, набирая инсулин U-100 в обычные инсулиновые шприцы и ориентируясь при этом на метки “единиц”, мы всякий раз будем набирать дозу, которая в 2,5 раза превышает ту, что отмечена возле данного деления шприца. Если больной или врач вовремя не обратят внимание на эту ошибку, возможны случаи тяжелых гипогликемий из-за передозировки инсулина, что мы неоднократно и наблюдали на практике.
С другой стороны, иногда в нашу страну по каналам гуманитарной помощи попадали инсулиновые шприцы, предназначенные для инсулина U-100 и градуированные именно для него. По ошибке в эти шприцы можно набрать из флакона привычный нам инсулин U-40, и тогда доза инсулина в шприце окажется в 2,5 раза меньше той, что указана возле соответствующего деления шприца. Как следствие этого можно ожидать “необъяснимого” повышения сахара крови — необъяснимого, впрочем, если не знать следующего правила: для каждой концентрации инсулина должен использоваться соответствующий шприц!
Тщательно продуманный план, по которому осуществляли переход на инсулин U-100, например, в Швейцарии, может служить образцом. Однако он требует тесного взаимодействия и обучения всех участвующих сторон: больных, врачей (причем всех специальностей), медсестер (работающих в любых отделениях!), фармацевтов, промышленности и администрации. Целесообразность перехода только на инсулин 100 ед/мл у нас в стране пока вызывает сомнения, поскольку можно ожидать роста случаев описанных выше ошибок при наборе дозы.
Современная инсулинотерапия, особенно при сахарном диабете I типа, обычно предусматривает применение как инсулина короткого, так и продленного действия. Пациентам было бы удобнее, если бы препараты инсулина короткого и продленного действия можно было смешивать в одном шприце и вводить одновременно, делая не два прокола кожи, а один.
Часто практические врачи не знают, что предпосылкой для возможности смешивания разных препаратов инсулина служит наличие химической и галеновой (т.е. зависящей от состава) сочетаемости инсулина короткого и продленного действия. Особенно важно, чтобы при смешивании двух разновидностей препаратов не растягивалось и не пропадало быстрое начало активности инсулина короткого действия. Доказано, что инсулин короткого действия можно смешивать в одном шприце с протамин-инсулином, при этом быстрое начало действия короткого инсулина не тормозится, т.е. растворимый инсулин не связывается с протамином. При этом не имеет значения, какими фирмами произведены эти препараты. Так, например, можно смешивать актрапид с протафаном или актрапид с хумулином Н. Смеси этих инсулинов можно хранить. Что касается препаратов цинк-инсулина, то уже давно было известно, что кристаллическую инсулин-цинк-суспензию нельзя смешивать с инсулином короткого действия, поскольку последний соединяется с избытком ионов цинка и превращается в инсулин продленного действия — по крайней мере, частично.
Некоторые пациенты предпочитают вначале ввести инсулин короткого действия, затем, оставив иглу под кожей и слегка изменив ее направление, через нее же вводят цинк-инсулин. Хотя научных исследований по этому способу проводилось мало, нельзя исключить, что в части случаев и при таком введении под кожей образуется смесь инсулина короткого действия с цинк-инсулином, что нарушит всасывание первого компонента. Поэтому рекомендуется совершенно раздельное введение инсулина короткого действия и цинк-инсулина (в виде двух отдельных инъекций в участки кожи, отстоящие друг от друга не менее, чем на 1 см). Это менее удобно, чем применение протамин-инсулина в одном шприце с инсулином короткого действия, что позволяет вдвое уменьшить число проколов кожи для инъекции.
Выпускаются и так называемые комбинированные инсулины — комбинации инсулина короткого действия с протамин-инсулинами в фиксированном процентном соотношении (препараты микстард, инсуман комб, актрафан и т.д.). Наиболее оправдывают себя смеси, содержащие 30% короткого и 70% протамин-инсулина или 25% короткого и 75% протамин-инсулина. Процентное соотношение различных компонентов всегда указано в инструкции к применению комбинированных препаратов инсулина. Однако такие препараты больше подходят для пациентов с достаточно постоянным режимом питания, двигательной активности и т.д. (например для пожилых больных сахарным диабетом II типа). Но комбинированные препараты неудобны для проведения современной “гибкой” инсулинотерапии, когда нужно (и можно!) часто изменять дозу инсулина короткого действия (в зависимости от количества углеводов в пище, физической активности и других факторов), а доза инсулина продленного действия (базального) при этом меняется относительно мало.
Сахарный диабет занимает третье место в мире после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. По различным источникам, в мире насчитывается от 120 до 180 млн больных диабетом, что составляет 2-3% от всего населения планеты. По прогнозам ученых, каждые 15 лет ожидается двукратное увеличение числа больных.
Собственно говоря, для эффективной инсулинотерапии требуется лишь один препарат инсулина короткого действия и один препарат инсулина продленного действия, которые можно было бы смешивать друг с другом, а также (в основном для пожилых больных) препарат инсулина комбинированного действия. Согласно современным рекомендациям, следует использовать препараты инсулина, соответствующие следующим критериям: высокая степень очистки; нейтральный рН; возможность смешивания. Из группы продленных инсулинов желательно применять препараты с продолжительностью действия 12—18 часов, подходящие для двукратного введения в сутки.
Статья опубликована в журнале Фармацевтический вестник.
Препараты инсулина отличаются друг от друга по степени очистки; источнику получения (бычий, свиной, человеческий); веществам, добавляемым к раствору инсулина (удлиняющим его действие, консервантам и т.д.); концентрации; рН; возможности смешивания инсулина короткого с инсулином продленного действия. Сам по себе инсулин — это гормон, вырабатывающийся бета-клетками поджелудочной железы. Он представляет собой двухцепочечный белок, состоящий из 51 аминокислоты. Годовая потребность в инсулине в мире составляет около 65 млрд единиц (1 единица = 42 мкг чистого вещества); производство инсулина требует высокотехнологичных способов промышленного изготовления.
В настоящее время по источнику получения различают свиной инсулин (он сейчас обладает высокой степенью очистки, эффективным сахароснижающим действием и практически не вызывает аллергических реакций) и препараты инсулина человека, которые по химической структуре полностью идентичны человеческому инсулину и производятся, как правило, биосинтетическим способом по генно-инженерной технологии. Современные технологии всех крупных фирм-производителей инсулина гарантируют, что их препараты отвечают самым высоким стандартам качества. Какие-либо значимые различия в сахароснижающем действии между человеческим и свиным монокомпонентным (т.е. с высокой степенью очистки) инсулином отсутствуют, в иммунологическом отношении они не велики, а по данным некоторых исследований, и вовсе минимальны.
В растворе, содержащемся во флаконе с инсулином, присутствует не только белок инсулин, но и различные добавки. Каждая из них выполняет определенную функцию: одни удлиняют действие инсулина, другие служат для дезинфекции, третьи придают препарату буферные свойства и нейтральный рН, т.е. кислотно-щелочное равновесие.
Для удлинения действия препарата, т.е. для получения инсулина продленного действия, к обычному инсулину добавляют одно из двух веществ — либо протамин, либо цинк. В зависимости от этого все инсулины продленного действия подразделяются на протамин-инсулины (НПХ, протафан, хумулин Н, инсуман базал) и цинк-инсулины, в частности, инсулин-цинк-суспензии (ленте, моно-тард, хумулин-цинк). Протамин — белковое вещество, но аллергические реакции на него встречаются крайне редко. Нейтральный рН препарата обеспечивается добавлением фосфатного буфера. Фосфатсодержащий инсулин ни в коем случае нельзя смешивать с инсулин-цинк-суспензией (ИЦС), т.к. при этом в осадок выпадает фосфат цинка, непредсказуемым образом укорачивающий продолжительность действия цинк-инсулина.
По инициативе ВОЗ Всемирный день борьбы против сахарного диабета отмечается ежегодно с 1991 года в день рождения Ф. Бантинга, канадского физиолога, открывшего (совместно с Дж. Дж. Маклеодом) гормон инсулин.
Дезинфицирующим действием обладают некоторые из веществ, которые и без того необходимо вносить в препарат по фармако-технологическим соображениям. Это фенол и крезол (оба вещества обладают специфическим запахом), а также метилпарабензоат (метилпарабен), который не имеет запаха. Присутствие того или иного консерванта и придает некоторым препаратам инсулина специфический запах. Все дезинфицирующие вещества в концентрациях, в которых они присутствуют в препаратах инсулина, не оказывают какого-либо отрицательного влияния. Протамин-инсулины чаще содержат крезол или фенол. В препараты ИЦС нельзя добавлять фенол, изменяющий физические свойства частиц инсулина, поэтому данные препараты содержат метилпарабен. Ионы цинка, содержащиеся в этих препаратах, также оказывают антимикробное действие. Несмотря на многократное введение иглы во флакон с инсулином, такая многоступенчатая антибактериальная защита предотвращает осложнения, которые могли бы возникнуть из-за их бактериального обсеменения. Благодаря наличию консерванта в растворе инсулина пациент может делать подкожные инъекции одним и тем же “одноразовым” инсулиновым шприцем неоднократно сроком до 5-7 дней (при условии, если шприцем пользуется один и тот же человек). Более того, наличие консерванта позволяет не протирать кожу спиртом перед инъекцией — опять-таки если пациент делает инъекцию себе сам инсулиновым шприцем с тонкой иглой.
Первые препараты инсулина содержали лишь одну единицу инсулина в 1 мл раствора. Позже их концентрация была увеличена. Большинство препаратов инсулина во флаконах, использующихся в России, содержат 40 единиц инсулина в 1 мл. На флаконе при этом обычно стоит маркировка U-40 или 40 ед/мл. Инсулиновые шприцы, которыми мы пользуемся, предназначены именно для такого инсулина и градуированы именно для такой его концентрации: если набираем 0,5 мл инсулина — значит, мы набрали 20 единиц, если набрали 0,25 мл — это 10 единиц, и т.д. Каждая метка на инсулиновом шприце обозначает определенный объем, и мы знаем, что в таком-то объеме содержится определенное количество единиц. Следовательно, градуировка шприцев на единицы инсулина есть не что иное, как градуировка по объему раствора, рассчитанная именно на инсулин U-40: 4 ед. инсулина соответствует 0,1 мл раствора, 6 ед. — 0,15 мл и т.д., вплоть до 40 единиц, соответствующих 1 мл раствора (еще раз подчеркнем: при концентрации инсулина 40 ед/мл!).
Во многих странах применяется инсулин, содержащий 100 единиц в 1 мл (U-100). Для него существуют свои инсулиновые шприцы, которые внешне выглядят так же, как и шприцы для инсулина U-40, но градуированы по-другому, с учетом именно этой концентрации, которая, как легко подсчитать, в 2,5 раза выше стандартной (100 ед/мл : 40 ед/мл = 2,5). Что это означает для пациента? Доза инсулина, конечно, остается прежней, т.к. она отражает физиологическую потребность организма в конкретном количестве гормона. То есть если пациент пользовался инсулином U-40 и получал 40 единиц в сутки, ему нужно будет получать 40 единиц в сутки и при лечении инсулином U-100. Однако объем вводимого инсулина U-100 должен быть в 2,5 раза меньше. Иными словами, если 40 единиц инсулина U-40 содержались в 1 мл раствора, то 40 единиц инсулина U-100 будут содержаться всего в 0,4 мл раствора, т.е., объем (но не доза!) вводимого инсулина уменьшится. Именно эта разница в объемах учтена в инсулиновых шприцах, специально предназначенных для инсулина U-100.
К сожалению, об этом не осведомлены многие врачи и особенно пациенты с сахарным диабетом. Первые проблемы появились, когда часть больных стала пользоваться инъекторами инсулина (шприц-ручками), в которых применяются специальные картриджи (пенфиллы) с инсулином U-100. Если шприц-ручка сломалась или закончились специальные иглы для нее, некоторые пациенты набирают инсулин U-100 из пенфиллов обычными инсулиновыми шприцами, предназначенными для инсулина U-40. Если в такой шприц набрать инсулин с концентрацией 100 ед/мл до метки, например, “20 единиц” (а это в таком шприце соответствует 0,5 мл), то получится, что в набранном объеме (0,5 мл) содержится уже 100 ед/мл х 0,5 = 50 единиц инсулина! Таким образом, набирая инсулин U-100 в обычные инсулиновые шприцы и ориентируясь при этом на метки “единиц”, мы всякий раз будем набирать дозу, которая в 2,5 раза превышает ту, что отмечена возле данного деления шприца. Если больной или врач вовремя не обратят внимание на эту ошибку, возможны случаи тяжелых гипогликемий из-за передозировки инсулина, что мы неоднократно и наблюдали на практике.
С другой стороны, иногда в нашу страну по каналам гуманитарной помощи попадали инсулиновые шприцы, предназначенные для инсулина U-100 и градуированные именно для него. По ошибке в эти шприцы можно набрать из флакона привычный нам инсулин U-40, и тогда доза инсулина в шприце окажется в 2,5 раза меньше той, что указана возле соответствующего деления шприца. Как следствие этого можно ожидать “необъяснимого” повышения сахара крови — необъяснимого, впрочем, если не знать следующего правила: для каждой концентрации инсулина должен использоваться соответствующий шприц!
Тщательно продуманный план, по которому осуществляли переход на инсулин U-100, например, в Швейцарии, может служить образцом. Однако он требует тесного взаимодействия и обучения всех участвующих сторон: больных, врачей (причем всех специальностей), медсестер (работающих в любых отделениях!), фармацевтов, промышленности и администрации. Целесообразность перехода только на инсулин 100 ед/мл у нас в стране пока вызывает сомнения, поскольку можно ожидать роста случаев описанных выше ошибок при наборе дозы.
Современная инсулинотерапия, особенно при сахарном диабете I типа, обычно предусматривает применение как инсулина короткого, так и продленного действия. Пациентам было бы удобнее, если бы препараты инсулина короткого и продленного действия можно было смешивать в одном шприце и вводить одновременно, делая не два прокола кожи, а один.
Часто практические врачи не знают, что предпосылкой для возможности смешивания разных препаратов инсулина служит наличие химической и галеновой (т.е. зависящей от состава) сочетаемости инсулина короткого и продленного действия. Особенно важно, чтобы при смешивании двух разновидностей препаратов не растягивалось и не пропадало быстрое начало активности инсулина короткого действия. Доказано, что инсулин короткого действия можно смешивать в одном шприце с протамин-инсулином, при этом быстрое начало действия короткого инсулина не тормозится, т.е. растворимый инсулин не связывается с протамином. При этом не имеет значения, какими фирмами произведены эти препараты. Так, например, можно смешивать актрапид с протафаном или актрапид с хумулином Н. Смеси этих инсулинов можно хранить. Что касается препаратов цинк-инсулина, то уже давно было известно, что кристаллическую инсулин-цинк-суспензию нельзя смешивать с инсулином короткого действия, поскольку последний соединяется с избытком ионов цинка и превращается в инсулин продленного действия — по крайней мере, частично.
Некоторые пациенты предпочитают вначале ввести инсулин короткого действия, затем, оставив иглу под кожей и слегка изменив ее направление, через нее же вводят цинк-инсулин. Хотя научных исследований по этому способу проводилось мало, нельзя исключить, что в части случаев и при таком введении под кожей образуется смесь инсулина короткого действия с цинк-инсулином, что нарушит всасывание первого компонента. Поэтому рекомендуется совершенно раздельное введение инсулина короткого действия и цинк-инсулина (в виде двух отдельных инъекций в участки кожи, отстоящие друг от друга не менее, чем на 1 см). Это менее удобно, чем применение протамин-инсулина в одном шприце с инсулином короткого действия, что позволяет вдвое уменьшить число проколов кожи для инъекции.
Выпускаются и так называемые комбинированные инсулины — комбинации инсулина короткого действия с протамин-инсулинами в фиксированном процентном соотношении (препараты микстард, инсуман комб, актрафан и т.д.). Наиболее оправдывают себя смеси, содержащие 30% короткого и 70% протамин-инсулина или 25% короткого и 75% протамин-инсулина. Процентное соотношение различных компонентов всегда указано в инструкции к применению комбинированных препаратов инсулина. Однако такие препараты больше подходят для пациентов с достаточно постоянным режимом питания, двигательной активности и т.д. (например для пожилых больных сахарным диабетом II типа). Но комбинированные препараты неудобны для проведения современной “гибкой” инсулинотерапии, когда нужно (и можно!) часто изменять дозу инсулина короткого действия (в зависимости от количества углеводов в пище, физической активности и других факторов), а доза инсулина продленного действия (базального) при этом меняется относительно мало.
Сахарный диабет занимает третье место в мире после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. По различным источникам, в мире насчитывается от 120 до 180 млн больных диабетом, что составляет 2-3% от всего населения планеты. По прогнозам ученых, каждые 15 лет ожидается двукратное увеличение числа больных.
Собственно говоря, для эффективной инсулинотерапии требуется лишь один препарат инсулина короткого действия и один препарат инсулина продленного действия, которые можно было бы смешивать друг с другом, а также (в основном для пожилых больных) препарат инсулина комбинированного действия. Согласно современным рекомендациям, следует использовать препараты инсулина, соответствующие следующим критериям: высокая степень очистки; нейтральный рН; возможность смешивания. Из группы продленных инсулинов желательно применять препараты с продолжительностью действия 12—18 часов, подходящие для двукратного введения в сутки.
Статья опубликована в журнале Фармацевтический вестник.
Зачем нужен инсулин?
Рассмотрим функцию инсулина. Однако перед этим полезно вспомнить еще один важный факт, касающийся нашего организма, а именно: наше тело состоит из клеток. Клетки бывают разные по функциям и виду — скажем, шарообразные, овальные, плоские, цилиндрические и т.д. Клетки одинаковой формы и функции образуют ткани. Несмотря на разнообразие клеток, между ними есть нечто общее: все они нуждаются в питании. Мы двигаемся, наш организм функционирует непрерывно (даже когда мы спим), а это значит, что мы непрерывно расходуем энергию. Восполнение энергии осуществляется на клеточном уровне: кровь постоянно доставляет клеткам кислород и питательные вещества, одним из которых — и очень важным! -является глюкоза. Если уподобить наши клетки бензиновому мотору, в котором постоянно сгорает топливо (чтобы автомобиль двигался), то глюкоза как раз и является тем самым бензином, питающим наш биологический мотор.
Однако вспомним, что бензин попадает в автомобильный мотор с помощью довольно сложной системы — карбюратора, который впрыскивает порции горючего в камеру сгорания. При отсутствии карбюратора бензин в камеру не попадет, а при неисправном карбюраторе — может, и попадет, но не в том количестве, какое нужно. Точно такие же перипетии происходят с глюкозой, переносимой кровью: ее молекулы сами по себе не способны проникнуть в клетку-мотор. Роль карбюратора — только не механического, а химического — в данном случае играет инсулин.
Эту ситуацию можно описать еще таким образом. Представьте себе клетку как некий замкнутый объем, снабженный некоторым количеством дверей-проходов. Вокруг этого объема сконцентрированы молекулы глюкозы, которые могли бы попасть внутрь, если бы двери были открыты — однако двери заперты. Молекулы инсулина как раз и являются тем ключом, который отпирает двери клетки перед молекулами глюкозы. Напомним, что инсулин вместе с глюкозой переносится кровью; значит, в обычном случае (т. е. у здорового человека) инсулина около клетки вполне достаточно, чтобы отпереть двери перед глюкозой.
Что же происходит в иной ситуации, когда инсулина мало или нет вообще? Опишем эту картину следующим образом: стадия 1 — мы поглощаем пищу; стадия 2 — сложные углеводы, попавшие в составе пищи в желудок, перерабатываются в моносахара, в основном — в глюкозу; стадия 3 — глюкоза всасывается через кишечную стенку в кровь и разносится по всему организму, но в клетки без инсулина (за редким исключением) не попадает. В результате, во-первых, клетки начинают голодать, а, во-вторых, уровень сахара в крови повышается сверх допустимого — наступает состояние гипергликемии.
Первое обстоятельство приводит к потере веса, затем — к дистрофии, к постепенному угасанию и, собственно говоря, к голодной смерти. Но смерть от голода — затяжной процесс, занимающий несколько недель и в данном случае не грозящий больному; он погибнет раньше от диабетической комы, вызванной вторым обстоятельством — гипергликемией, избытком кетоновых тел. В главе 11 этот процесс будет описан подробнее, а пока рассмотрим, к чему приводит аномально высокий уровень сахара в крови.
Чуть выше была сделана оговорка: глюкоза в клетки без инсулина (за редким исключением) не попадает. Этим исключением являются так называемые инсулинонезависимые ткани, которые забирают сахар из крови независимо от наличия инсулина, и если сахара слишком много, то эти ткани поглощают его в избытке. Что же это за ткани?
Прежде всего, головной мозг, нервные окончания и нервные клетки. При повышенном уровне сахара в крови первым ощущением является тяжесть в голове, усталость, быстрая утомляемость, нарушение внимания. Затем — хрусталик глаза; он мутнеет, и кажется, что перед глазами дымка.
Однако вспомним, что бензин попадает в автомобильный мотор с помощью довольно сложной системы — карбюратора, который впрыскивает порции горючего в камеру сгорания. При отсутствии карбюратора бензин в камеру не попадет, а при неисправном карбюраторе — может, и попадет, но не в том количестве, какое нужно. Точно такие же перипетии происходят с глюкозой, переносимой кровью: ее молекулы сами по себе не способны проникнуть в клетку-мотор. Роль карбюратора — только не механического, а химического — в данном случае играет инсулин.
Эту ситуацию можно описать еще таким образом. Представьте себе клетку как некий замкнутый объем, снабженный некоторым количеством дверей-проходов. Вокруг этого объема сконцентрированы молекулы глюкозы, которые могли бы попасть внутрь, если бы двери были открыты — однако двери заперты. Молекулы инсулина как раз и являются тем ключом, который отпирает двери клетки перед молекулами глюкозы. Напомним, что инсулин вместе с глюкозой переносится кровью; значит, в обычном случае (т. е. у здорового человека) инсулина около клетки вполне достаточно, чтобы отпереть двери перед глюкозой.
Что же происходит в иной ситуации, когда инсулина мало или нет вообще? Опишем эту картину следующим образом: стадия 1 — мы поглощаем пищу; стадия 2 — сложные углеводы, попавшие в составе пищи в желудок, перерабатываются в моносахара, в основном — в глюкозу; стадия 3 — глюкоза всасывается через кишечную стенку в кровь и разносится по всему организму, но в клетки без инсулина (за редким исключением) не попадает. В результате, во-первых, клетки начинают голодать, а, во-вторых, уровень сахара в крови повышается сверх допустимого — наступает состояние гипергликемии.
Первое обстоятельство приводит к потере веса, затем — к дистрофии, к постепенному угасанию и, собственно говоря, к голодной смерти. Но смерть от голода — затяжной процесс, занимающий несколько недель и в данном случае не грозящий больному; он погибнет раньше от диабетической комы, вызванной вторым обстоятельством — гипергликемией, избытком кетоновых тел. В главе 11 этот процесс будет описан подробнее, а пока рассмотрим, к чему приводит аномально высокий уровень сахара в крови.
Чуть выше была сделана оговорка: глюкоза в клетки без инсулина (за редким исключением) не попадает. Этим исключением являются так называемые инсулинонезависимые ткани, которые забирают сахар из крови независимо от наличия инсулина, и если сахара слишком много, то эти ткани поглощают его в избытке. Что же это за ткани?
Прежде всего, головной мозг, нервные окончания и нервные клетки. При повышенном уровне сахара в крови первым ощущением является тяжесть в голове, усталость, быстрая утомляемость, нарушение внимания. Затем — хрусталик глаза; он мутнеет, и кажется, что перед глазами дымка.
Лечение сахарного диабета 2-го типа на современном этапе
В соответствии с научным докладом Комитета экспертов ВОЗ (ноябрь 1999) сахарный диабет является гетерогенным заболеванием, основными формами которого является сахарный диабет типа 1 и 2. Из общего количества больных диабетом около 90% приходится на больных, страдающих сахарным диабетом типа 2. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что строгая и длительная компенсация углеводного обмена уменьшает частоту осложнений сахарного диабета (СД). Это убедительно показано исследованиями DCCT (1993) и UKPDS (1998). Поддержание гликемии, близкой к нормальным показателям, за период наблюдения (около 10 лет) позволило осуществить у больных СД 1 типа первичную профилактику ретинопатии на 76%, вторичную профилактику ретинопатии – на 54%, профилактику нейропатии – на 60%, добиться исчезновения микроальбуминурии – на 39% и альбуминурии – на 54%. Такие же эффекты могут быть достигнуты и при СД типа 2, поскольку механизмы, лежащие в основе развития осложнений, вероятно, одни и те же. Так, установлено, что интенсивная сахароснижающая терапия снижает риск развития инфаркта миокарда на 16%. Поэтому, как и прежде, основной задачей лечения СД является достижение его компенсации на протяжении длительного времени, что сопряжено с большими трудностями Это связано с тем, что лечение СД обычно назначается не с момента нарушения углеводного обмена, выявляемого только с помощью проведения различных нагрузочных тестов (пробный завтрак, глюкозотолерантный тест и др.), а лишь при появлении выраженных клинических признаков диабета, свидетельствующих о развитии сосудистых и других изменений в тканях и органах. Поэтому профилактика поздних сосудистых осложнений диабета непосредственно зависит от ранней диагностики заболевания и компенсации углеводного обмена у больных диабетом
Целью лечения СД 2 типа является достижение компенсации диабета на протяжении длительного времени, т.е. наличия таких показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые являются практически идентичными, наблюдаемыми у здорового человека на протяжении суток. Однако качественные и количественные показатели компенсации сахарного диабета на протяжении последних лет неоднократно пересматривались, исходя из проводимых исследований, устанавливающих зависимость развития поздних сосудистых осложнений диабета от состояния углеводного обмена. Динамика количественных показателей компенсации сахарного диабета представлена в таблице 1.
Основная роль в механизмах патогенеза сосудистых осложнений СД принадлежит гипергликемии, а при СД 2 типа и нарушению липидного обмена. Европейское бюро Международной Федерации диабетологов и Европейское бюро ВОЗ в 1998г. предложили критерии компенсации обмена веществ у больных СД 2 типа, которые представлены в таблице 2.
При сахарном диабете 2 типа нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. В этой связи при рассмотрении компенсации метаболических процессов следует учитывать не только содержание глюкозы в плазме крови, но и показатели липидного обмена, которые в той или иной степени коррелируют с риском развития сосудистых осложнений диабета (табл. 3).
Адекватность терапии сахарного диабета остается самым актуальным вопросом, так как установлено, что гипергликемия является пусковым моментом многих патогенетических механизмов, способствующих развитию сосудистых осложнений. Строгой компенсацией диабета, т.е. поддержанием нормальной (или близко к нормальной) концентрации глюкозы в крови в течение длительного времени, удается задержать или отстрочить время развития поздних осложнений сахарного диабета.
Лечение сахарного диабета 2 типа комплексное и включает в себя диету, дозированную физическую нагрузку, обучение больных и самоконтроль диабета, медикаментозную терапию, профилактику и лечение поздних осложнений.
Медикаментозная терапия больных диабетом 2 типа представлена лекарственными препаратами с различным действием: препараты, влияющие на снижение всасывания углеводов в желудочнокишечном тракте (акарбоза и др); бигуаниды (метформин); сульфонилмочевинные препараты, стимулирующие секрецию инсулина, к которым относятся препараты 2й генерации глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и сульфонилмочевинных препаратов 3й генерации (Амарил); препараты короткого действия или прандиальные регуляторы глюкозы, являющиеся производными аминокислот репаглинид и натеглинид. В тех случаях, когда не удается достичь компенсации сахарного диабета с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (у больных сахарным диабетом 2 типа с выраженным дефектом Рклеток островков поджелудочной железы), рекомендуется применение комбинированной терапии (пероральная сахароснижающая терапия + инсулинотерапия, чаще препаратами средней продолжительности действия на ночь или 2 раза в день). Препараты, применяемые в настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа, представлены в таблице 4.
Сульфонилмочевинные препараты представляют основную группу лекарств, используемых для лечения сахарного диабета 2 типа. Характеристика препаратов представлена в таблице 5.
Перечисленные препараты относятся к секретогенам инсулина, и основное их сахароснижающее действие связано со стимуляцией образования и высвобождения инсулина из островков поджелудочной железы. Сульфонилмочевинные препараты второй и третьей генерации, обладая повышенной растворимостью в липидах более свободно проходят клеточную мембрану по сравнению с препаратами сульфонилмочевины первой генерации (R.K. Campbell, 1998). Их стимулирующее влияние на секрецию и высвобождение инсулина усиливается в присутствии глюкозы. В последние годы полностью расшифрован механизм действия препаратов сульфонилмочевины на стимуляцию секреции инсулина b–клетками поджелудочной железы. Эти препараты комплексируются с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах b–клеток, изменяя активность К–АТФ–азы, способствуют закрытию калиевых каналов (К–АТФ–зависимые каналы), приводя к повышению соотношения АТФ/АДФ в цитоплазме, а это, в свою очередь, к деполяризации мембраны. С другой стороны, это способствует открытию потенциал–зависимых Са–каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са2+–зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате чего происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Имеются данные, что последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулин–зависимой протеинкиназы II (М Mshlig et al,. 1997, Aguilar–Bryan 1999).
Таким образом, мишенью действия препаратов сульфонилмочевины являются АТФчувствительные калиевые каналы, представляющие собой октамерный комплекс (4 4), образованный из двух белковых субъединиц рецептор к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140icDa (SUR1)] и специфический белок KIR6.2. Субъединица SUR1 ответственна за комплексирование с препаратами сульфониомочевины и выполняет регуляторную функцию по отношению к субъединице KIR6 2, которая формирует в клеточной мембране пору для селективного переноса ионов калия, и с этой субъединицей связывается АТФ при закрытии калиевого канала. Неизмененная субъединица Кнб 2 встраивается в плазматическую мембрану Рклетки и образует канал для ионов калия только в присутствии регуляторной субъединицы SUR1. Субъединица SUR1, таким образом, регулирует активность KIR6.2, приводя к закрытию или открытию КАТФчувствительных каналов. Помимо этого, сульфонилмочевинные препараты снижают клиренс инсулина в печени, что приводит к повышению содержания инсулина в сыворотке крови. Установлено, что повышение концентрации циркулирующего в крови инсулина по механизму обратной связи ингибирует скорость образования глюкозы печенью (R.A. DeFionzo, 1999). Несмотря на то, что in vitro четко определяется снижение периферической инсулинорезистентности под влиянием препаратов сульфонилмочевины, подтверждение этих данных в клинике все еще является предметом обсуждения (L.C. Groop, 1992)
Однако все препараты сульфонилмочевины имеют определенные недостатки в большей или меньшей степени выраженности, которые не позволяют во всех случаях добиваться стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена как на протяжении длительного времени, так и на протяжении суток. Последнее связано с тем, что пик действия любого препарата сульфонилмочевины и повышение постабсорбционной гипергликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, а с другой, к развитию гипогликемии различной степени выраженности в последующие после приема пищи часы, особенно в случае ее недостаточного количества или пропуска приема пищи. Эпизоды гипогликемии чаще встречаются у больных сахарным диабетом 2 типа пожилого возраста в результате нарушения схемы применения сахароснижающих препаратов за счет ухудшения у них памяти. Например, при 23кратном приеме глибенкламида больные часто забывают, принимали ли они препарат утром. Чтобы компенсировать возможное отсутствие приема препарата перед завтраком, пациент принимает перед ужином двойную дозу, что приводит к развитию гипогликемии в ночное время. Действительно, при попытке выяснения у больных возможных причин развития гипогликемии в ночное время или в ранние утренние часы, часто приходится слышать, что при 2х или 3х кратном приеме в течение дня глибенкламида перед ужином у таких больных возникает вопрос, был ли прием препарата утром. Наиболее часто гипогликемия регистрируется у больных при применении хлорпропамида и глибенкламида. При приеме хлорпропамида гипогликемия сочетается с симптоматической гипонатриемией, которая зависит от суточной дозы препарата. Терапия глибенкламидом также сопровождается частыми эпизодами гипогликемии по сравнению с приемом других препаратов сульфотнилмочевины 2й и 3й генерации. Это, вероятно, связано с тем, что метаболиты глибенкламида, образующиеся в печени при его деградации, также обладают сахароснижающей активностью.
Кроме того, длительное применение препаратов сульфонилмочевины приводит к истощению функции Рклеток поджелудочной железы, что сопровождается ухудшением компенсации сахарного диабета, значительной гипергликемией, которая в свою очередь ycиливает имеющуюся при сахарном диабете 2 типа инсулинорезистентность (вторичная инсулинорезистентность).
Определенная неудовлетворенность врачей и больных, имеющаяся при применении сульфонилмочевинных препаратов, стимулировала исследования для получения новых препаратов, которые в большей степени удовлетворяли бы требованиям, предъявляемым препаратам, применяемым для лечения сахарного диабета 2 типа. Результатом таких исследований явилась разработка новых лекарственных форм известных и обладающих хорошим сахароснижающим эффектом препаратов, имеющих 100% биодоступность и более четко ограниченную во времени длительность действия, что позволяет более избирательно назначать их с учетом постпрандиальной гипергликемии, или препаратов короткого действия, максимум действия которых совпадает с постпрандиальной гипергликемией. Помимо этого, получены лекарственные формы известных препаратов (гликлазида и глипизида), обладающие пролонгированным действием. Пролонгирование действия этих препаратов обусловлено использованием технологий для производства лекарственной формы, обеспечивающих замедление всасывания препарата из кишечника. Во второй половине 90х годов для лечения сахарного диабета 2 типа был предложен Амарил (глимепирид) оригинальный препарат сульфонилмочевины третьего поколения. Это первый из всех препаратов сульфонилмочевины, обладающий истинным пролонгированным действием (не за счет изменения скорости высвобождения из капсулы или таблетки) и низкой терапевтической дозой (14 мг в сутки).
Необходимо рассмотреть более подробно определенные отличия механизма сахароснижающего действия Амарила и его влияния на состояние сердечнососудистой функции, так как последние аспекты действия препаратов сульфонилмочевины неоднократно обсуждаются в литературе.
На протяжении длительного времени считалось, что все сульфонилмочевинные препараты осуществляют свое стимулирующее влияние на секреции инсулина одинаковым механизмом, посредством их комплексирования с рецепторами сульфонилмочевины, которые являются составными компонентами мембран bклетки. Однако клиницистам давно известно, что сахароснижающее действие препаратов сульфонилмочевины варьирует в значительном диапазоне, что позволяло высказывать предположения о наличии некоторых различий в молекулярных механизмах действия препаратов этой группы.
Изучение молекулярных механизмов действия сульфонилмочевинных препаратов позволило получить данные, проливающие свет на процессы взаимодействия различных стимуляторов секреции инсулина и показавшие, что секретогены инсулина, несмотря на идентичный окончательный эффект, проявляющийся в усилении секреции и высвобождения инсулина из bклеток, осуществляют это действие через вовлечение в соответствующий процесс различных белковых и сигнальных молекул. Как уже отмечалось выше, АТФчувствительные калиевые каналы являются первичными структурами, взаимодействующими с различными секретогенами инсулина. АТФчувствительные калиевые каналы представляют собой комплекс, включающий рецептор 1 к сульфонилмочевине [белок с мол.м. 140000 (SUR 1)] и специфический белок так называемый внутренний очиститель калиевых каналов или ректифицирующая субъединица KIR6.2. Ген, кодирующий рецептор SUR 1, локализуется на хромосоме 11р15.1 и относится к семейству АТФсвязывающих кассетных белков (АВСбелки), имеющий 17 трансмембранных доменов (ТМД), в которых имеются два нуклеотидсвязывющих участка NBF 1 и NBF 2, специфически комплексирующиеся с Mg2+AДФ/ATФ (К. Ueda et al.,1999). АТФчувствительные каналы представляют собой как бы два белка SUR 1 и KIR6.2, которые коэкспрессируются вместе. Локус KIR6.2 располагается внутри гена SUR 1, т.е. на той же 11р15.1 хромосоме.
Таким образом, АТФчувствительные калиевые каналы собираются конструируются из двух различных субъединиц рецептора сульфонилмочевины, который принадлежит к семейству АТФсвязывающих кассет, и субъединиц калиевых каналов (KIR6x), образуя поры и регуляторную субъединицу. Клонированы три изоформы рецептора сульфонилмочевины: SUR 1 высокоаффинный рецептор и SUR 2 и SUR 3 низкоаффинные рецепторы. Структурно калиевые каналы в различных тканях неодинаковы по составляющим субъединицам. Так, в bклетках островков поджелудочной железы и глюкозочувствительных нейронах гипоталамуса они состоят из SUR 1/KIR6.2; в мышце сердца из SUR 2A/KIR6.2 и в гладкомышечных клетках сосудов из SUR 2B/KIR6.1 (или KIR6.2). E. Brekardm et al. (1999) показали, что способность различных препаратов (глибенкламид, глипизид, толбутамид и меглитинид) ингибировать калиевые каналы (SUR 1/KIR6.2 и SUR 2B/KIR6.2) была в 36 раз выше, чем их аффинность к комплексированию с этими рецепторами. Для закрытия калиевого канала необходимо связывание одного их четырех сульфонилмочевинных связывающих мест на канальном комплексе, который представлен октометрической структурой (SUR/KIR6x)4.
Ключом к пониманию механизма действия различных препаратов сульфонилмочевины явились исследования, в которых было показано, что последние компексируются с определенными участками ТМД. Так, глибенкламид комплексируется с участком 15 ТМД, а толбутамид с 1217 ТМД, что свидетельствует о модульно структурной и функциональной организации АТФчувствительных калиевых каналов (I. Uhde et al., 1999).
Это наглядно было подтверждено в исследованиях A.P. Babenko et al. (1999), которые показали, что глибенкламид в результате конформационных изменений нарушает взаимодействие между NBF 1 и 2 SUR 1 на участках ТМД 1217 и особенно ТМД 15. Это, в свою очередь, вызывает перемещение комплекса ТМД 2К1Р6.2, который находится в непосредственном контакте с ТМД 15 SUR 1, чтобы вызвать состояние закрытых калиевых каналов. Такой механизм требует интактности аминотерминального конца KIR6.2. Таким образом, связывание сульфонилмочевины с SUR 1 определенно вызывает скрытое уменьшение необходимой прочности связи между SUR 1 и KIR6.2, которое требуется для сохранения KIR6.2 хотя бы частично в открытом состоянии.
Эти полученные in vitro данные подтверждаются клиническими наблюдениями. Гомозиготные мутации гена KIR6.2 в островках поджелудочной железы являются причиной семейной постоянной гиперинсулинемической гипогликемии у новорожденных (Thomas P.M. et al., 1996). Аналогичное патологическое состояние встречается при моногенных мутациях гена рецептора сульфонилмочевины (Thomas P. et al., 1995). Исследования последних лет показали, что у больных сахарным диабетом 2 типа выявляются мутации гена SUR 1 (Hani E.Н. et al., 1997) и мутации гена KIR6.2 (Hani E.H. et al., 1998). Наличие полиморфизма двух указанных генов, регулирующих синтез белков, являющихся субъединицами АТФзависимых калиевых каналов, в определенной степени объясняет гетерогенность сахарного диабета 2 типа, проливая свет на механизмы гиперинсулинемии при диабете 2 типа, а также позволяет высказать предположение о причинах различного ответа больных диабетом на лечение пероральными сахароснижающими препаратами.
Открытие и закрытие АТФчувствительных калиевых каналов, а следовательно, инициация секреции инсулина и ее ингибирование, обеспечиваются комплексированием АТФ с различными субъединицами калиевых каналов. Связывание АТФ с карбокситерминальным доменом KIR6.2 стабилизирует диссоциацию SUR 1 и KIR6.2, вызванную глибенкламидом и способствует закрытию калиевых каналов. Комплексирование АТФ с NBF 1 и Mg2+ АДФ с NBF 2 на SUR 1 вызывает открытие калиевых каналов.
Несмотря на то, что глибенкламид и глимепирид (Амарил) оказывают стимулирующее влияние на секрецию инсулина посредством закрытия АТФчувствительных калиевых каналов, механизм этого влияния имеет определенные отличия. Установлено, что константы скорости ассоциации у Амарила в 2,23 раза, а скорости диссоциации в 810 раз выше, чем у глибенкламида (G. Muller et al., 1994). Эти данные свидетельствуют о том, что сродство Амарила к рецептору сльфонилмочевины в 23 раза ниже, чем у глибенкламида. Помимо этого, глибенкламид комплексируется с полипептидом рецептора, имеющим мол.м 140 КДа, тогда как Амарил с полипептидом того же рецептора, но имеющего мол.м. 65 КДа, который обозначен, как SUR X. Проведенные дополнительные исследования показали, что глибенкламид, помимо основного комплексирования с полипептидом 140 КДа, также специфически комплексируется с белками с мол.м. 40 и 65 КДа (Aschcroft F.M., Gribble F.M., 1999), что позволило высказать предположение о том, что глибенкламид также может комплексироваться с белком SUR X, хотя аффинность к такому комплексированию у него значительно ниже, чем у Амарила. Все перечисленное выше позволяет считать, что белкимишени рецептора к сульфонилмочевине для глибенкламида и Амарила различны: для глибенкламида SUR 1, для Амарила SUR X. Оба белка взаимодействуют друг с другом и контролируют через KIR6.2 открытие и закрытие калиевых каналов, а следовательно, процессы синтеза и высвобождения инсулина в bклетке поджелудочной железы.
Изучение гемодинамических показателей in vivo при применении различных препаратов сульфонилмочевины (глимепирида, гликлазида, глибенкламида), выполненное в условиях контролируемых экспериментах на собаках (A. Vegh, J.G. Рарр, 1996), показало, что все препараты значительно снижают частоту желудочковых экстрасистол, вызванных 25минутной окклюзией коронарной артерии. Однако только глимепирид и гликлазид, но не глибенкламид, достоверно снижали как количество преждевременных сердечных сокращений, так и частоту желудочковой тахикардии в период ишемии миокарда. Почти аналогичные данные были получены в эксперименте на крысах с эндотоксиновым шоком (К. Geisen и соавт., 1996). При этом внутривенное введение глибенкламида в дозе 2 мг/кг вызывало значительно большее повышение АД, чем применение глимепирида. У здоровых крыс двукратное внутривенное применение глибенкламида в дозе 20 мг/кг с интервалом в 4 минуты сопровождалось признаками ишемии миокарда на ЭКГ практически у всех животных, в то время как при введении глимепирида ишемические изменения миокарда фактически отсутствовали у крыс со стрептозотоциновым диабетом. Глибенкламид во всех случаях вызывал смертельный кардиогенный шок, развитию которого предшествовали выраженные изменения на ЭКГ, в то время как при применении глимепирида шок развился лишь у 1/5 животных. Дополнительные исследования, проведенные авторами на собаках с открытой грудной клеткой при проведении им интракоронарной инфузии глибенкламида, гликлазида и глиперида в эквивалентных сахароснижающих дозах, показали снижение коронарного кровотока, повышение сопротивления коронарных сосудов, угнетение механической активности сердца, усиление экстракции кислорода миокардом, снижение уровня калия в сыворотке крови, умеренный подъем эндокардиального сегмента ST. Причем при применении глимепирида перечисленные изменения были достоверно менее выраженными, чем при введении глибенкламида и гликлазида.
Со времени применения препаратов сульфонилмочевины для лечения сахарного диабета 2 типа не прекращаются дискуссии о внепанкреатическом (периферическом) действии препаратов сульфонилмочевины. В лаборатории, руководимой G. Muller, в течение многих лет проводятся исследования в этом направлении. При изучении in vitro и in vivo влияние Амарила, глипизида, глибенкламида и гликлазида на максимальное снижение уровня глюкозы крови и минимальное увеличение секреции инсулина в течение 36 часов после приема перечисленных препаратов, было установлено, что Амарил в дозе 90 мкг/кг вызывал максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина; глипизид в дозе 180 мкг/кг обладал самой низкой сахароснижающей активностью и вызывал максимальное увеличение секреции инсулина; глибенкламид в дозе 90 мкг/кг и гликлазид в дозе 1,8 мг/кг занимали промежуточное положение между двумя экстремальными показателями. Кривые динамики концентрации инсулина и глюкозы в крови при применении указанных препаратов сульфонилмочевины были практически идентичными. Однако при определении коэффициента (среднее увеличение уровня инсулина в плазме к среднему снижению содержания глюкозы в крови) эти показатели оказались неодинаковыми: Амарил 0,03; гликлазид 0,07; глипизид 0,11 и глибенкламид0,16. Это различие было следствием более низкой секреции инсулина: у Амарила средний уровень инсулина в плазме 0,6 мкЕД/мл, у гликлазида 1,3; у глипизида 1,6 и глибенкламида 3,3 мкЕД/мл (G. Muller, 2000). Наименьшее стимулирующее влияние Амарила на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии. Как показали исследования на изолированных кардиомиоцитах крысы, периферический сахаронижающий эффект глимепирида обусловлен его влиянием на экспрессию глюкозных транспортеров (ГЛЮТ1 и ГЛЮТ4 на 164 и 148% соответственно), что сопровождалось увеличением поглощения глюкозы в сердечной мышце (J. Eckel). Результаты этих исследований показывают, что препараты сульфонилмочевины имеют в той или иной степени выраженности периферический эффект, но этот эффект более выражен у Амарила.
Таким образом, периферическое действие Амарила обусловлено активированием транслокации ГЛЮТ4 и ГЛЮТ1, а также увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно. Амарил, как показали исследования J.E. Pessin et al. (1999) и др., увеличивал в плазматической мембране адипоцитов количество ГЛЮТ4 в 33,5 раза, а инсулин в 78 раз. Кроме того, Амарил вызывает дефосфорилирирование ГЛЮТ4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин3фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтетаза). Амарил, как и глибенкламид, повышает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 4550% от максимального эффекта инсулина. Одновременно активность глицерин3фосфатацилтрансферазы увеличивается до 3540% от максимального влияния инсулина. Амарил угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активации цАМФспецифической фосфодиэстеразы и гликозилфосфатидилинозитозолспецифической фосфолипазы С с последующим уменьшением содержания цАМФ в цитозоле. У Амарила этот эффект выражен больше, чем у глибенкламида. Под влиянием Амарила снижается скорость образования глюкозы печенью, что опосредуется повышением содержания фруктозо6бисфосфата.
Таким образом, Амарил и глибенкламид оказывают свое периферическое действие через процессы дефосфорилирования и активирования ключевых ферментов транспорта и метаболизма глюкозы, происходящие с помощью гликозилфосфатидилинозитолспецифической фосфолипазы С. Амарил обладает более низкой, чем другие препараты сульфонилмочевины, глюкогонотропной активностью.
Еще одной отличительной особенностью действия Амарила является его влияние на фосфорилирование тирозина белка кавеолина. Это мембранный белок с мол.м.29к0, который совместно с другими белками (флоттилин и др.) локализуется в определенных участках мембраны в кавеолах, представляющих собой инвагинации мембраны и присутствующих на большинстве типов клеток (жировые, эпителиальные, эндотелиальные, миоциты и др.). В настоящее время проводятся исследования по уточнению биологической значимости кавеолина. Показано, что Амарил комплексируется с кавеолином жировых клеток и не исключено, что именно этот механизм объясняет специфичность влияния амарила на активизацию утилизации глюкозы в жировой ткани.
В исследованиях на собаках показано, что при внутривенном введении глибенкламида в дозе 0,15 мг/кг, глипизида в дозе 1,5 мг/кг вызывали немедленное повышение артериального давления, тогда как введение Амарила в дозе 0,45 мг/кг не вызывало никаких изменений артериального давления (D.W. Landry et al., 1992) При таких же экспериментальных исследованиях инфузия одинаковых по сахароснижаю щей активности доз Амарила (2 мкг/кг/мин), глибенкламида (25 мкг/кг/мин) или гликлазида (500 мкг/кг/мин) в течение 1 минуты в левую нисходящую венечную артерию сердца вызывала уменьшение коронарного кровотока с повышением сопротивления в них, ослабление механической работы сердца, усиленное выведение кислорода из сердечной мышцы. Влияние на перечисленные показатели инфузии Амарила были значительно менее выраженными по сравнению с инфузией гликлазида или глибенкламида. На изолированной мышце сердца глибенкламид вызывал дозозависимое повышение порога чувствительности к электричеству, время проводимости и эффективный рефракторный период, снижал способность сердца к автоматизму. Амарил в тех же концентрациях практически не оказывал влияния на перечисленные показатели деятельности сердца (G. BallangiPordmy et al., 1992). Все это показывает, что Амарил оказывает значительно меньшее воздействие на сердечнососудистую систему, чем традиционные сульфонилмочевинные препараты глибенкламид, гликлазид или глипизид.
Имеются сообщения об антиагрегационном и антиатерогенном эффекте Амарила. Амарил в концентрации 40 мкМ избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, который способствует агрегации тромбоцитов, тогда как глибенкламид угнетает как циклооксигеназу, так 12липооксигеназу, которая контролирует превращение арахидоновой кислоты в лейкотриены. Гликлазид же не оказывает никакого воздействия ни на циклооксигеназу, ни на 12липооксигеназу (Y. Ozaki et al., 1992).
Применение Амарила у больных диабетом 2 типа за 30 минут до завтрака или непосредственно перед ним не выявили существенных различий в фармакокинетике, сахаропонижающем действии Амарила, поэтому препарат рекомендуется принимать до или во время завтрака.
Совместное неконтролируемое или контролируемое применение Амарила с ацетилсалициловой кислотой, циметидином или ранитидином, рамиприлом, блокаторами кальциевых каналов, фибратами, нестероидными противовоспалительными препаратами или тироидными гормонами практически не изменяет фармакокинетики и действия Амарила и хорошо переносится больными.
Гипогликемическое действие Амарила усиливается салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом, кумаринами, пробенецидом, ингибиторами моноаминооксидазы, bадренергическими препаратами. Такие препараты, как никотиновая кислота, изониазид, кортикостероиды, оральные контрацептивы, симпатомиметики, эстрогены, фенитоин, тиазид, наоборот, уменьшают сахароснижающее действие Амарила и могут быть причиной гипергликемии при их совместном применении, а при их отмене может возникнуть гипогликемия. Поэтому при сочетанном применении указанных препаратов необходимо соответственно корректировать дозу Амарила.
Амарил назначается один раз в день в дозе 123 или 4 мг. В случае отсутствия компенсации углеводного обмена на минимальной дозе (12 мг в день) повышение доз препарата следует проводить с интервалом 710 дней. Максимально рекомендованная доза 6 мг. Показано, что эффективность действия Амарила одинакова при приеме определенной дозы однократно (утром) или той же дозы, разделенной на 2 приема (утром и вечером). Поэтому однократный прием препарата более предпочтителен по многим соображениям (меньше возможности забыть о приеме второй части дозы, необходимость иметь препарат при себе и т.д.). В случае развития гипогликемии на дозе 1 мг в сутки препарат следует отменить, так как компенсация диабета при этом может быть достигнута только применением диеты, регулярной физической нагрузки.
Таким образом, для медикаментозного лечения сахарного диабета 2 типа используются различные пероральные средства (секретогены инсулина, бигуаниды, как в виде монотерапии, так и комбинированного лечения). Следует иметь в виду, что не рекомендуется одновременное применение двух препаратов, обладающих одинаковым механизмом действия (различные секретогены). Более предпочтительно использование секретогенов инсулина совместно с бигуанидами или сенситайзерами. При отсутствии эффекта пероральных препаратов (как в виде монотерапии, так и комбинированного лечения) необходим перевод больных на инсулинотерапию. Новыми подходами в современной тактике лечения сахарного диабета 2 типа является использование прандиальных регуляторов гликемии, а также ранняя комбинированная терапия. Основой лечения остаются препараты сульфонилмочевины, механизм действия которых изучен достаточно хорошо. В арсенале эндокринолога имеются хорошо известные и применяемые в клинической практике почти все сульфонилмочевинные препараты 2й генерации как в виде препаратов обычной для них продолжительности действия, так и лекарственных форм, обладающих пролонгированным эффектом действия в результате замедления всасывания в кишечнике. Особый интерес представляет новый и оригинальный препарат пролонгированного действия глимепирид (Амарил), который имеет существенные отличия в механизме сахароснижающего действия и его влияния на сердечнососудистую деятельность по сравнению с традиционными препаратами сульфонилмочевины, что несомненно указывает на определенные его преимущества.
Целью лечения СД 2 типа является достижение компенсации диабета на протяжении длительного времени, т.е. наличия таких показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые являются практически идентичными, наблюдаемыми у здорового человека на протяжении суток. Однако качественные и количественные показатели компенсации сахарного диабета на протяжении последних лет неоднократно пересматривались, исходя из проводимых исследований, устанавливающих зависимость развития поздних сосудистых осложнений диабета от состояния углеводного обмена. Динамика количественных показателей компенсации сахарного диабета представлена в таблице 1.
Основная роль в механизмах патогенеза сосудистых осложнений СД принадлежит гипергликемии, а при СД 2 типа и нарушению липидного обмена. Европейское бюро Международной Федерации диабетологов и Европейское бюро ВОЗ в 1998г. предложили критерии компенсации обмена веществ у больных СД 2 типа, которые представлены в таблице 2.
При сахарном диабете 2 типа нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. В этой связи при рассмотрении компенсации метаболических процессов следует учитывать не только содержание глюкозы в плазме крови, но и показатели липидного обмена, которые в той или иной степени коррелируют с риском развития сосудистых осложнений диабета (табл. 3).
Адекватность терапии сахарного диабета остается самым актуальным вопросом, так как установлено, что гипергликемия является пусковым моментом многих патогенетических механизмов, способствующих развитию сосудистых осложнений. Строгой компенсацией диабета, т.е. поддержанием нормальной (или близко к нормальной) концентрации глюкозы в крови в течение длительного времени, удается задержать или отстрочить время развития поздних осложнений сахарного диабета.
Лечение сахарного диабета 2 типа комплексное и включает в себя диету, дозированную физическую нагрузку, обучение больных и самоконтроль диабета, медикаментозную терапию, профилактику и лечение поздних осложнений.
Медикаментозная терапия больных диабетом 2 типа представлена лекарственными препаратами с различным действием: препараты, влияющие на снижение всасывания углеводов в желудочнокишечном тракте (акарбоза и др); бигуаниды (метформин); сульфонилмочевинные препараты, стимулирующие секрецию инсулина, к которым относятся препараты 2й генерации глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и сульфонилмочевинных препаратов 3й генерации (Амарил); препараты короткого действия или прандиальные регуляторы глюкозы, являющиеся производными аминокислот репаглинид и натеглинид. В тех случаях, когда не удается достичь компенсации сахарного диабета с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (у больных сахарным диабетом 2 типа с выраженным дефектом Рклеток островков поджелудочной железы), рекомендуется применение комбинированной терапии (пероральная сахароснижающая терапия + инсулинотерапия, чаще препаратами средней продолжительности действия на ночь или 2 раза в день). Препараты, применяемые в настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа, представлены в таблице 4.
Сульфонилмочевинные препараты представляют основную группу лекарств, используемых для лечения сахарного диабета 2 типа. Характеристика препаратов представлена в таблице 5.
Перечисленные препараты относятся к секретогенам инсулина, и основное их сахароснижающее действие связано со стимуляцией образования и высвобождения инсулина из островков поджелудочной железы. Сульфонилмочевинные препараты второй и третьей генерации, обладая повышенной растворимостью в липидах более свободно проходят клеточную мембрану по сравнению с препаратами сульфонилмочевины первой генерации (R.K. Campbell, 1998). Их стимулирующее влияние на секрецию и высвобождение инсулина усиливается в присутствии глюкозы. В последние годы полностью расшифрован механизм действия препаратов сульфонилмочевины на стимуляцию секреции инсулина b–клетками поджелудочной железы. Эти препараты комплексируются с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах b–клеток, изменяя активность К–АТФ–азы, способствуют закрытию калиевых каналов (К–АТФ–зависимые каналы), приводя к повышению соотношения АТФ/АДФ в цитоплазме, а это, в свою очередь, к деполяризации мембраны. С другой стороны, это способствует открытию потенциал–зависимых Са–каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са2+–зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате чего происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Имеются данные, что последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулин–зависимой протеинкиназы II (М Mshlig et al,. 1997, Aguilar–Bryan 1999).
Таким образом, мишенью действия препаратов сульфонилмочевины являются АТФчувствительные калиевые каналы, представляющие собой октамерный комплекс (4 4), образованный из двух белковых субъединиц рецептор к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140icDa (SUR1)] и специфический белок KIR6.2. Субъединица SUR1 ответственна за комплексирование с препаратами сульфониомочевины и выполняет регуляторную функцию по отношению к субъединице KIR6 2, которая формирует в клеточной мембране пору для селективного переноса ионов калия, и с этой субъединицей связывается АТФ при закрытии калиевого канала. Неизмененная субъединица Кнб 2 встраивается в плазматическую мембрану Рклетки и образует канал для ионов калия только в присутствии регуляторной субъединицы SUR1. Субъединица SUR1, таким образом, регулирует активность KIR6.2, приводя к закрытию или открытию КАТФчувствительных каналов. Помимо этого, сульфонилмочевинные препараты снижают клиренс инсулина в печени, что приводит к повышению содержания инсулина в сыворотке крови. Установлено, что повышение концентрации циркулирующего в крови инсулина по механизму обратной связи ингибирует скорость образования глюкозы печенью (R.A. DeFionzo, 1999). Несмотря на то, что in vitro четко определяется снижение периферической инсулинорезистентности под влиянием препаратов сульфонилмочевины, подтверждение этих данных в клинике все еще является предметом обсуждения (L.C. Groop, 1992)
Однако все препараты сульфонилмочевины имеют определенные недостатки в большей или меньшей степени выраженности, которые не позволяют во всех случаях добиваться стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена как на протяжении длительного времени, так и на протяжении суток. Последнее связано с тем, что пик действия любого препарата сульфонилмочевины и повышение постабсорбционной гипергликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, а с другой, к развитию гипогликемии различной степени выраженности в последующие после приема пищи часы, особенно в случае ее недостаточного количества или пропуска приема пищи. Эпизоды гипогликемии чаще встречаются у больных сахарным диабетом 2 типа пожилого возраста в результате нарушения схемы применения сахароснижающих препаратов за счет ухудшения у них памяти. Например, при 23кратном приеме глибенкламида больные часто забывают, принимали ли они препарат утром. Чтобы компенсировать возможное отсутствие приема препарата перед завтраком, пациент принимает перед ужином двойную дозу, что приводит к развитию гипогликемии в ночное время. Действительно, при попытке выяснения у больных возможных причин развития гипогликемии в ночное время или в ранние утренние часы, часто приходится слышать, что при 2х или 3х кратном приеме в течение дня глибенкламида перед ужином у таких больных возникает вопрос, был ли прием препарата утром. Наиболее часто гипогликемия регистрируется у больных при применении хлорпропамида и глибенкламида. При приеме хлорпропамида гипогликемия сочетается с симптоматической гипонатриемией, которая зависит от суточной дозы препарата. Терапия глибенкламидом также сопровождается частыми эпизодами гипогликемии по сравнению с приемом других препаратов сульфотнилмочевины 2й и 3й генерации. Это, вероятно, связано с тем, что метаболиты глибенкламида, образующиеся в печени при его деградации, также обладают сахароснижающей активностью.
Кроме того, длительное применение препаратов сульфонилмочевины приводит к истощению функции Рклеток поджелудочной железы, что сопровождается ухудшением компенсации сахарного диабета, значительной гипергликемией, которая в свою очередь ycиливает имеющуюся при сахарном диабете 2 типа инсулинорезистентность (вторичная инсулинорезистентность).
Определенная неудовлетворенность врачей и больных, имеющаяся при применении сульфонилмочевинных препаратов, стимулировала исследования для получения новых препаратов, которые в большей степени удовлетворяли бы требованиям, предъявляемым препаратам, применяемым для лечения сахарного диабета 2 типа. Результатом таких исследований явилась разработка новых лекарственных форм известных и обладающих хорошим сахароснижающим эффектом препаратов, имеющих 100% биодоступность и более четко ограниченную во времени длительность действия, что позволяет более избирательно назначать их с учетом постпрандиальной гипергликемии, или препаратов короткого действия, максимум действия которых совпадает с постпрандиальной гипергликемией. Помимо этого, получены лекарственные формы известных препаратов (гликлазида и глипизида), обладающие пролонгированным действием. Пролонгирование действия этих препаратов обусловлено использованием технологий для производства лекарственной формы, обеспечивающих замедление всасывания препарата из кишечника. Во второй половине 90х годов для лечения сахарного диабета 2 типа был предложен Амарил (глимепирид) оригинальный препарат сульфонилмочевины третьего поколения. Это первый из всех препаратов сульфонилмочевины, обладающий истинным пролонгированным действием (не за счет изменения скорости высвобождения из капсулы или таблетки) и низкой терапевтической дозой (14 мг в сутки).
Необходимо рассмотреть более подробно определенные отличия механизма сахароснижающего действия Амарила и его влияния на состояние сердечнососудистой функции, так как последние аспекты действия препаратов сульфонилмочевины неоднократно обсуждаются в литературе.
На протяжении длительного времени считалось, что все сульфонилмочевинные препараты осуществляют свое стимулирующее влияние на секреции инсулина одинаковым механизмом, посредством их комплексирования с рецепторами сульфонилмочевины, которые являются составными компонентами мембран bклетки. Однако клиницистам давно известно, что сахароснижающее действие препаратов сульфонилмочевины варьирует в значительном диапазоне, что позволяло высказывать предположения о наличии некоторых различий в молекулярных механизмах действия препаратов этой группы.
Изучение молекулярных механизмов действия сульфонилмочевинных препаратов позволило получить данные, проливающие свет на процессы взаимодействия различных стимуляторов секреции инсулина и показавшие, что секретогены инсулина, несмотря на идентичный окончательный эффект, проявляющийся в усилении секреции и высвобождения инсулина из bклеток, осуществляют это действие через вовлечение в соответствующий процесс различных белковых и сигнальных молекул. Как уже отмечалось выше, АТФчувствительные калиевые каналы являются первичными структурами, взаимодействующими с различными секретогенами инсулина. АТФчувствительные калиевые каналы представляют собой комплекс, включающий рецептор 1 к сульфонилмочевине [белок с мол.м. 140000 (SUR 1)] и специфический белок так называемый внутренний очиститель калиевых каналов или ректифицирующая субъединица KIR6.2. Ген, кодирующий рецептор SUR 1, локализуется на хромосоме 11р15.1 и относится к семейству АТФсвязывающих кассетных белков (АВСбелки), имеющий 17 трансмембранных доменов (ТМД), в которых имеются два нуклеотидсвязывющих участка NBF 1 и NBF 2, специфически комплексирующиеся с Mg2+AДФ/ATФ (К. Ueda et al.,1999). АТФчувствительные каналы представляют собой как бы два белка SUR 1 и KIR6.2, которые коэкспрессируются вместе. Локус KIR6.2 располагается внутри гена SUR 1, т.е. на той же 11р15.1 хромосоме.
Таким образом, АТФчувствительные калиевые каналы собираются конструируются из двух различных субъединиц рецептора сульфонилмочевины, который принадлежит к семейству АТФсвязывающих кассет, и субъединиц калиевых каналов (KIR6x), образуя поры и регуляторную субъединицу. Клонированы три изоформы рецептора сульфонилмочевины: SUR 1 высокоаффинный рецептор и SUR 2 и SUR 3 низкоаффинные рецепторы. Структурно калиевые каналы в различных тканях неодинаковы по составляющим субъединицам. Так, в bклетках островков поджелудочной железы и глюкозочувствительных нейронах гипоталамуса они состоят из SUR 1/KIR6.2; в мышце сердца из SUR 2A/KIR6.2 и в гладкомышечных клетках сосудов из SUR 2B/KIR6.1 (или KIR6.2). E. Brekardm et al. (1999) показали, что способность различных препаратов (глибенкламид, глипизид, толбутамид и меглитинид) ингибировать калиевые каналы (SUR 1/KIR6.2 и SUR 2B/KIR6.2) была в 36 раз выше, чем их аффинность к комплексированию с этими рецепторами. Для закрытия калиевого канала необходимо связывание одного их четырех сульфонилмочевинных связывающих мест на канальном комплексе, который представлен октометрической структурой (SUR/KIR6x)4.
Ключом к пониманию механизма действия различных препаратов сульфонилмочевины явились исследования, в которых было показано, что последние компексируются с определенными участками ТМД. Так, глибенкламид комплексируется с участком 15 ТМД, а толбутамид с 1217 ТМД, что свидетельствует о модульно структурной и функциональной организации АТФчувствительных калиевых каналов (I. Uhde et al., 1999).
Это наглядно было подтверждено в исследованиях A.P. Babenko et al. (1999), которые показали, что глибенкламид в результате конформационных изменений нарушает взаимодействие между NBF 1 и 2 SUR 1 на участках ТМД 1217 и особенно ТМД 15. Это, в свою очередь, вызывает перемещение комплекса ТМД 2К1Р6.2, который находится в непосредственном контакте с ТМД 15 SUR 1, чтобы вызвать состояние закрытых калиевых каналов. Такой механизм требует интактности аминотерминального конца KIR6.2. Таким образом, связывание сульфонилмочевины с SUR 1 определенно вызывает скрытое уменьшение необходимой прочности связи между SUR 1 и KIR6.2, которое требуется для сохранения KIR6.2 хотя бы частично в открытом состоянии.
Эти полученные in vitro данные подтверждаются клиническими наблюдениями. Гомозиготные мутации гена KIR6.2 в островках поджелудочной железы являются причиной семейной постоянной гиперинсулинемической гипогликемии у новорожденных (Thomas P.M. et al., 1996). Аналогичное патологическое состояние встречается при моногенных мутациях гена рецептора сульфонилмочевины (Thomas P. et al., 1995). Исследования последних лет показали, что у больных сахарным диабетом 2 типа выявляются мутации гена SUR 1 (Hani E.Н. et al., 1997) и мутации гена KIR6.2 (Hani E.H. et al., 1998). Наличие полиморфизма двух указанных генов, регулирующих синтез белков, являющихся субъединицами АТФзависимых калиевых каналов, в определенной степени объясняет гетерогенность сахарного диабета 2 типа, проливая свет на механизмы гиперинсулинемии при диабете 2 типа, а также позволяет высказать предположение о причинах различного ответа больных диабетом на лечение пероральными сахароснижающими препаратами.
Открытие и закрытие АТФчувствительных калиевых каналов, а следовательно, инициация секреции инсулина и ее ингибирование, обеспечиваются комплексированием АТФ с различными субъединицами калиевых каналов. Связывание АТФ с карбокситерминальным доменом KIR6.2 стабилизирует диссоциацию SUR 1 и KIR6.2, вызванную глибенкламидом и способствует закрытию калиевых каналов. Комплексирование АТФ с NBF 1 и Mg2+ АДФ с NBF 2 на SUR 1 вызывает открытие калиевых каналов.
Несмотря на то, что глибенкламид и глимепирид (Амарил) оказывают стимулирующее влияние на секрецию инсулина посредством закрытия АТФчувствительных калиевых каналов, механизм этого влияния имеет определенные отличия. Установлено, что константы скорости ассоциации у Амарила в 2,23 раза, а скорости диссоциации в 810 раз выше, чем у глибенкламида (G. Muller et al., 1994). Эти данные свидетельствуют о том, что сродство Амарила к рецептору сльфонилмочевины в 23 раза ниже, чем у глибенкламида. Помимо этого, глибенкламид комплексируется с полипептидом рецептора, имеющим мол.м 140 КДа, тогда как Амарил с полипептидом того же рецептора, но имеющего мол.м. 65 КДа, который обозначен, как SUR X. Проведенные дополнительные исследования показали, что глибенкламид, помимо основного комплексирования с полипептидом 140 КДа, также специфически комплексируется с белками с мол.м. 40 и 65 КДа (Aschcroft F.M., Gribble F.M., 1999), что позволило высказать предположение о том, что глибенкламид также может комплексироваться с белком SUR X, хотя аффинность к такому комплексированию у него значительно ниже, чем у Амарила. Все перечисленное выше позволяет считать, что белкимишени рецептора к сульфонилмочевине для глибенкламида и Амарила различны: для глибенкламида SUR 1, для Амарила SUR X. Оба белка взаимодействуют друг с другом и контролируют через KIR6.2 открытие и закрытие калиевых каналов, а следовательно, процессы синтеза и высвобождения инсулина в bклетке поджелудочной железы.
Изучение гемодинамических показателей in vivo при применении различных препаратов сульфонилмочевины (глимепирида, гликлазида, глибенкламида), выполненное в условиях контролируемых экспериментах на собаках (A. Vegh, J.G. Рарр, 1996), показало, что все препараты значительно снижают частоту желудочковых экстрасистол, вызванных 25минутной окклюзией коронарной артерии. Однако только глимепирид и гликлазид, но не глибенкламид, достоверно снижали как количество преждевременных сердечных сокращений, так и частоту желудочковой тахикардии в период ишемии миокарда. Почти аналогичные данные были получены в эксперименте на крысах с эндотоксиновым шоком (К. Geisen и соавт., 1996). При этом внутривенное введение глибенкламида в дозе 2 мг/кг вызывало значительно большее повышение АД, чем применение глимепирида. У здоровых крыс двукратное внутривенное применение глибенкламида в дозе 20 мг/кг с интервалом в 4 минуты сопровождалось признаками ишемии миокарда на ЭКГ практически у всех животных, в то время как при введении глимепирида ишемические изменения миокарда фактически отсутствовали у крыс со стрептозотоциновым диабетом. Глибенкламид во всех случаях вызывал смертельный кардиогенный шок, развитию которого предшествовали выраженные изменения на ЭКГ, в то время как при применении глимепирида шок развился лишь у 1/5 животных. Дополнительные исследования, проведенные авторами на собаках с открытой грудной клеткой при проведении им интракоронарной инфузии глибенкламида, гликлазида и глиперида в эквивалентных сахароснижающих дозах, показали снижение коронарного кровотока, повышение сопротивления коронарных сосудов, угнетение механической активности сердца, усиление экстракции кислорода миокардом, снижение уровня калия в сыворотке крови, умеренный подъем эндокардиального сегмента ST. Причем при применении глимепирида перечисленные изменения были достоверно менее выраженными, чем при введении глибенкламида и гликлазида.
Со времени применения препаратов сульфонилмочевины для лечения сахарного диабета 2 типа не прекращаются дискуссии о внепанкреатическом (периферическом) действии препаратов сульфонилмочевины. В лаборатории, руководимой G. Muller, в течение многих лет проводятся исследования в этом направлении. При изучении in vitro и in vivo влияние Амарила, глипизида, глибенкламида и гликлазида на максимальное снижение уровня глюкозы крови и минимальное увеличение секреции инсулина в течение 36 часов после приема перечисленных препаратов, было установлено, что Амарил в дозе 90 мкг/кг вызывал максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина; глипизид в дозе 180 мкг/кг обладал самой низкой сахароснижающей активностью и вызывал максимальное увеличение секреции инсулина; глибенкламид в дозе 90 мкг/кг и гликлазид в дозе 1,8 мг/кг занимали промежуточное положение между двумя экстремальными показателями. Кривые динамики концентрации инсулина и глюкозы в крови при применении указанных препаратов сульфонилмочевины были практически идентичными. Однако при определении коэффициента (среднее увеличение уровня инсулина в плазме к среднему снижению содержания глюкозы в крови) эти показатели оказались неодинаковыми: Амарил 0,03; гликлазид 0,07; глипизид 0,11 и глибенкламид0,16. Это различие было следствием более низкой секреции инсулина: у Амарила средний уровень инсулина в плазме 0,6 мкЕД/мл, у гликлазида 1,3; у глипизида 1,6 и глибенкламида 3,3 мкЕД/мл (G. Muller, 2000). Наименьшее стимулирующее влияние Амарила на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии. Как показали исследования на изолированных кардиомиоцитах крысы, периферический сахаронижающий эффект глимепирида обусловлен его влиянием на экспрессию глюкозных транспортеров (ГЛЮТ1 и ГЛЮТ4 на 164 и 148% соответственно), что сопровождалось увеличением поглощения глюкозы в сердечной мышце (J. Eckel). Результаты этих исследований показывают, что препараты сульфонилмочевины имеют в той или иной степени выраженности периферический эффект, но этот эффект более выражен у Амарила.
Таким образом, периферическое действие Амарила обусловлено активированием транслокации ГЛЮТ4 и ГЛЮТ1, а также увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно. Амарил, как показали исследования J.E. Pessin et al. (1999) и др., увеличивал в плазматической мембране адипоцитов количество ГЛЮТ4 в 33,5 раза, а инсулин в 78 раз. Кроме того, Амарил вызывает дефосфорилирирование ГЛЮТ4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин3фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтетаза). Амарил, как и глибенкламид, повышает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 4550% от максимального эффекта инсулина. Одновременно активность глицерин3фосфатацилтрансферазы увеличивается до 3540% от максимального влияния инсулина. Амарил угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активации цАМФспецифической фосфодиэстеразы и гликозилфосфатидилинозитозолспецифической фосфолипазы С с последующим уменьшением содержания цАМФ в цитозоле. У Амарила этот эффект выражен больше, чем у глибенкламида. Под влиянием Амарила снижается скорость образования глюкозы печенью, что опосредуется повышением содержания фруктозо6бисфосфата.
Таким образом, Амарил и глибенкламид оказывают свое периферическое действие через процессы дефосфорилирования и активирования ключевых ферментов транспорта и метаболизма глюкозы, происходящие с помощью гликозилфосфатидилинозитолспецифической фосфолипазы С. Амарил обладает более низкой, чем другие препараты сульфонилмочевины, глюкогонотропной активностью.
Еще одной отличительной особенностью действия Амарила является его влияние на фосфорилирование тирозина белка кавеолина. Это мембранный белок с мол.м.29к0, который совместно с другими белками (флоттилин и др.) локализуется в определенных участках мембраны в кавеолах, представляющих собой инвагинации мембраны и присутствующих на большинстве типов клеток (жировые, эпителиальные, эндотелиальные, миоциты и др.). В настоящее время проводятся исследования по уточнению биологической значимости кавеолина. Показано, что Амарил комплексируется с кавеолином жировых клеток и не исключено, что именно этот механизм объясняет специфичность влияния амарила на активизацию утилизации глюкозы в жировой ткани.
В исследованиях на собаках показано, что при внутривенном введении глибенкламида в дозе 0,15 мг/кг, глипизида в дозе 1,5 мг/кг вызывали немедленное повышение артериального давления, тогда как введение Амарила в дозе 0,45 мг/кг не вызывало никаких изменений артериального давления (D.W. Landry et al., 1992) При таких же экспериментальных исследованиях инфузия одинаковых по сахароснижаю щей активности доз Амарила (2 мкг/кг/мин), глибенкламида (25 мкг/кг/мин) или гликлазида (500 мкг/кг/мин) в течение 1 минуты в левую нисходящую венечную артерию сердца вызывала уменьшение коронарного кровотока с повышением сопротивления в них, ослабление механической работы сердца, усиленное выведение кислорода из сердечной мышцы. Влияние на перечисленные показатели инфузии Амарила были значительно менее выраженными по сравнению с инфузией гликлазида или глибенкламида. На изолированной мышце сердца глибенкламид вызывал дозозависимое повышение порога чувствительности к электричеству, время проводимости и эффективный рефракторный период, снижал способность сердца к автоматизму. Амарил в тех же концентрациях практически не оказывал влияния на перечисленные показатели деятельности сердца (G. BallangiPordmy et al., 1992). Все это показывает, что Амарил оказывает значительно меньшее воздействие на сердечнососудистую систему, чем традиционные сульфонилмочевинные препараты глибенкламид, гликлазид или глипизид.
Имеются сообщения об антиагрегационном и антиатерогенном эффекте Амарила. Амарил в концентрации 40 мкМ избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, который способствует агрегации тромбоцитов, тогда как глибенкламид угнетает как циклооксигеназу, так 12липооксигеназу, которая контролирует превращение арахидоновой кислоты в лейкотриены. Гликлазид же не оказывает никакого воздействия ни на циклооксигеназу, ни на 12липооксигеназу (Y. Ozaki et al., 1992).
Применение Амарила у больных диабетом 2 типа за 30 минут до завтрака или непосредственно перед ним не выявили существенных различий в фармакокинетике, сахаропонижающем действии Амарила, поэтому препарат рекомендуется принимать до или во время завтрака.
Совместное неконтролируемое или контролируемое применение Амарила с ацетилсалициловой кислотой, циметидином или ранитидином, рамиприлом, блокаторами кальциевых каналов, фибратами, нестероидными противовоспалительными препаратами или тироидными гормонами практически не изменяет фармакокинетики и действия Амарила и хорошо переносится больными.
Гипогликемическое действие Амарила усиливается салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом, кумаринами, пробенецидом, ингибиторами моноаминооксидазы, bадренергическими препаратами. Такие препараты, как никотиновая кислота, изониазид, кортикостероиды, оральные контрацептивы, симпатомиметики, эстрогены, фенитоин, тиазид, наоборот, уменьшают сахароснижающее действие Амарила и могут быть причиной гипергликемии при их совместном применении, а при их отмене может возникнуть гипогликемия. Поэтому при сочетанном применении указанных препаратов необходимо соответственно корректировать дозу Амарила.
Амарил назначается один раз в день в дозе 123 или 4 мг. В случае отсутствия компенсации углеводного обмена на минимальной дозе (12 мг в день) повышение доз препарата следует проводить с интервалом 710 дней. Максимально рекомендованная доза 6 мг. Показано, что эффективность действия Амарила одинакова при приеме определенной дозы однократно (утром) или той же дозы, разделенной на 2 приема (утром и вечером). Поэтому однократный прием препарата более предпочтителен по многим соображениям (меньше возможности забыть о приеме второй части дозы, необходимость иметь препарат при себе и т.д.). В случае развития гипогликемии на дозе 1 мг в сутки препарат следует отменить, так как компенсация диабета при этом может быть достигнута только применением диеты, регулярной физической нагрузки.
Таким образом, для медикаментозного лечения сахарного диабета 2 типа используются различные пероральные средства (секретогены инсулина, бигуаниды, как в виде монотерапии, так и комбинированного лечения). Следует иметь в виду, что не рекомендуется одновременное применение двух препаратов, обладающих одинаковым механизмом действия (различные секретогены). Более предпочтительно использование секретогенов инсулина совместно с бигуанидами или сенситайзерами. При отсутствии эффекта пероральных препаратов (как в виде монотерапии, так и комбинированного лечения) необходим перевод больных на инсулинотерапию. Новыми подходами в современной тактике лечения сахарного диабета 2 типа является использование прандиальных регуляторов гликемии, а также ранняя комбинированная терапия. Основой лечения остаются препараты сульфонилмочевины, механизм действия которых изучен достаточно хорошо. В арсенале эндокринолога имеются хорошо известные и применяемые в клинической практике почти все сульфонилмочевинные препараты 2й генерации как в виде препаратов обычной для них продолжительности действия, так и лекарственных форм, обладающих пролонгированным эффектом действия в результате замедления всасывания в кишечнике. Особый интерес представляет новый и оригинальный препарат пролонгированного действия глимепирид (Амарил), который имеет существенные отличия в механизме сахароснижающего действия и его влияния на сердечнососудистую деятельность по сравнению с традиционными препаратами сульфонилмочевины, что несомненно указывает на определенные его преимущества.
Инсулинорезистентность
Инсулинорезистентность определяется как нарушенный метаболический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин. Инсулинорезистентность приводит к повышенному уровню инсулина в плазме крови по сравнению с необходимым для имеющегося уровня глюкозы. Концепция инсулинорезистентности применима к другим биологическим эффектам инсулина, включая его влияние на обмен липидов и белков, функцию эндотелия сосудов, экспрессию генов. Способность инсулина стимулировать усвоение глюкозы различна у разных людей. Очень важно, что у человека может присутствовать нормальная чувствительность к одному и более эффектам инсулина, и одновременно – устойчивость к остальным влияниям.
Синдром инсулинорезистентности, иногда называемый “синдром Х”, - это сочетание резистентности к инсулин-зависимому захвату глюкозы, ожирения, дислипидемии, нарушенной толерантности к глюкозе, СД 2 типа.
Частота встречаемости
Это часто встречающееся расстройство, выявляется у более чем 50% пациентов с гипертензией, которым определяют уровень резистентности к инсулину. Чаще встречается у пожилых (в нашем исследовании 25% 75-летних мужчин имели этот синдром), но может начинаться и в раннем детстве. Инсулинорезистентность часто остается нераспознанной вплоть до развития метаболических расстройств. Люди с гипертензией, ожирением, дислипидемией или нарушенной толерантностью к глюкозе обладают повышенным риском развития инсулинорезистентности.
Механизм развития
Полностью механизм еще не известен. Нарушения, приводящие к инсулинорезистентности, могут происходить на следующих уровнях: пререцепторном (аномальный инсулин), рецепторном (снижение количества или аффинности рецепторов), на уровне транспорта глюкозы (снижение количество молекул GLUT4) и пострецепторном (нарушения передачи сигнала и фосфорилирования).
Аномалии молекулы инсулина редки и не имеют клинического значения. Плотность инсулиновых рецепторов может быть снижена у пациентов с инсулинорезистентностью из-за отрицательной обратной связи за счет гиперинсулинемии. Чаще у пациентов с инсулинорезистентностью наблюдается умеренное снижение количества инсулиновых рецепторов, и степень отрицательной обратной связи не может быть критерием степени инсулинорезистентности. Сейчас считается, что основной причиной инсулинорезистетности являются пострецепторные нарушения передачи сигнала инсулина:
- Повышение уровня ТНФ-альфа
- Повышение уровня неэтерифицированных жирных кислот
- Снижение физической активности
- Возраст
- Курение
Лечение:
Кортикостероидами
Никтотиновой кислотой
Блокаторами бета-адренорецепторов
Диуретиками тиазидового ряда
Ожирение центрального генеза
Гиперинсулинемия.
Влияние инсулина на метаболизм глюкозы осуществляется в печени, мышцах и клетках жировой ткани. Скелетные мышцы метаболизируют приблизительно 80% глюкозы, являясь важным источником инсулинорезистентности. Захват глюкозы в клетки происходит через специальный транспортный белок GLUT4. Активация рецептора к инсулину запускает серию реакций фосфорилирования, в конечном итоге приводящих к транслокации GLUT4 из цитозоля в клеточную мембрану, т.о. позволяя глюкозе войти в клетку. Резистентность к инсулину вызывается снижением уровня транслокации GLUT4 и проявляется снижением захвата и использования глюкозы клетками.
Кроме облегчения захвата глюкозы в периферических тканях, гиперинсулинемия подавляет продукцию глюкозы печенью. При развитии у пациентов с инсулинорезистентностью СД 2 типа эта продукция возобновляется.
Ожирение часто сочетается с инсулинорезистентностью. Чувствительность к инсулину снижается более чем на 40% при превышении индивидом идеального веса на 35-40%. Жировая ткань передней брюшной стенки обладает более высокой метаболической активностью, чем ниже расположенная. Отмечено, что повышенное высвобождение жирных кислот в портальный кровоток из клеток абдоминальной жировой ткани приводит к развитию инсулинорезистентности и к продукции триглицеридов печенью. Кроме ожирение по верхнему типу, инсулинорезистентность может быть следствием снижения физической активности, старения, курения, введения лекарств.
Характеристика пациентов
Инсулинорезистентность можно подозревать у пациентов с абдоминальным ожирением, семейным анамнезом СД 2 типа, гестационным СД, гипертензией и дислипидемией, у женщин с СПКЯ.
Поскольку ожирение является маркером инсулинорезистентности, важно оценивать характер распределения жировой клетчатки. Она может быть в основном расположена в нижней половине туловища (гинекоидный тип) или в передней брюшной стенке (андроидный тип). Избыточное накопление жира в верхней части туловища более значимый прогностический фактор инсулинорезистентности, СД и нарушенной толерантности к глюкозе, чем ожирение по нижнему типу. Количество абдоминальной жировой ткани может быть оценено следующими методами: ИМТ и отношение объема талии к объему бедер. ИМТ более 27 и отношение ОЖ/ОБ более 1,0 для мужчин и 0,8 для женщин – показатели абдоминального ожирения и инсулинорезистентности.
Другим клиническим маркером инсулинорезистентности является acanthosis nigricans (АН). Это шершавые, морщинистые гиперпигментированные участки кожи, часто – на локтях, в подмышечных впадинах, под молочными железами. Инсулинорезистентность обнаруживается у 90% пациентов с АН.
Стандартной методикой определения инсулинорезистентности является гиперинсулинемическая эугликемическая нагрузка. Уровень инсулина в плазме натощак коррелирует с этим методом и тоже позволяет диагностировать инсулинорезистентность – при значениях инсулина в плазме натощак более 15 мкМЕ/мл.
Осложнения, сочетающиеся с синдромом инсулинорезистентности
Сердечнососудистая патология
На сегодняшний день не существует единого механизма, объясняющего, каким образом инсулинорезистентность вызывает атеросклеротическое поражение сердечно-сосудистой системы. Инсулин может оказывать прямое влияние на атерогенез, вызванное его способностью стимулировать синтез липидов в стенке артерий и пролиферацию гладкомышечных элементов артериальной стенки. С другой стороны, атеросклероз может быть следствием сопутствующих метаболических нарушений, таких как гипертензия, нарушенная толерантность к глюкозе, дислипидемия.
Нарушенная функция эндотелия сосудов играет важную роль в патогенезе атеросклероза. Эндотелий играет главную роль в поддержании тонуса сосудов за счет секреции медиаторов вазоконстрикции и вазодилатации. В норме инсулин вызывает релаксацию гладкомышечной стенки сосудов за счет высвобождения оксида азота (2). Однако способность инсулина усиливать эндотелий-зависимую вазодилатацию значительно нарушается у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью. Неспособность коронарных артерий расширяться в ответ на нормальные стимулы может быть первым шагом формирования нарушений микроциркуляции – микроангиопатий, наблюдающихся у большинства пациентов с СД.
Инсулинорезистентность может приводить к атеросклерозу путем нарушения процесса фибринолиза. Ингибитор активатора плазминогена (ИАП-1) – первичный ингибитор эндогенного фибринолиза, и его уровень повышен у пациентов с диабетом и с ожирением без диабета. И инсулин и проинсулин стимулируют синтез ИАП-1. Другие прокоагулянтные факторы, фибриноген, фактор фон Виллебрандта, фактор Х, – также повышены у пациентов с инсулинорезистентностью.
Нарушенная толерантность к глюкозе и СД 2 типа
Инсулинорезистентность предшествует клиническому проявлению СД 2 типа. Бета-клетки поджелудочной железы отвечают на снижение уровня глюкозы в крови путем повышенной секреции инсулина, что приводит к развитию относительной гиперинсулинемии. У пациентов может сохраняться эугликемия при гиперинсулинемии столько времени, сколько бета-клетки окажутся способны поддерживать достаточно высокий уровень инсулина плазмы для преодоления инсулинорезистентности. В конце концов бета-клетки теряют эту способность, и уровень глюкозы поднимается. Инсулинорезистентность печени становится ключевым фактором, отвечающим за гипергликемию натощак при СД 2 типа. Нормальный ответ печени на гиперинсулинемию заключается в снижении продукции глюкозы. У пациентов с инсулинорезистентностью этот ответ теряется, печень продолжает избыточную продукцию глюкозы, приводящую к гипергликемии натощак.
Потеря бета-клетками способности к гиперсекреции инсулина способствует переходу от инсулинорезистентности с гиперинсулинемией к нарушенной толерантности к глюкозе, а затем к клиническому СД и гипергликемии. Диагноз СД можно поставить, когда уровень сахара крови достигает критериев, установленных Американской Ассоциацией СД. К сожалению, к времени постановки диагноза у почти четверти пациентов уже развиваются поздние осложнения.
Гипертензия
Концентрации инсулина натощак и сразу после приема пищи выше у пациентов как с леченной, так и с нелеченной гипертензией. Предполагается наличие следующих механизмов, объясняющих развитие гипертензии на фоне инсулинорезистентности.
Опыт показывает, что и активация вазоконстрикции и ослабление вазодилатации может повышать сосудистое сопротивление. Инсулин стимулирует симпатическую нервную систему, приводя к повышению концентрации норадреналина в плазме. Пациенты с инсулинорезистентностью обладают повышенным ответом на ангиотензин. Инсулинорезистентность может также нарушать нормальные механизмы вазодилатации. В норме введение инсулина приводит к релаксации мышечной стенки сосудов. Эта вазодилатация опосредуется продукцией/высвобождением оксида азота из эндотелия. У пациентов с инсулинорезистентностью нарушена функция эндотелия, что приводит к 40-50% снижению вазодилатации, индуцированной оксидом азота.
Другая гипотеза предполагает, что инсулинорезистентность вызывает задержку жидкости и натрия почками, приводя к гиперволемии. Ранние исследования на здоровых субъектах показали, что введение инсулина приводило к 50% снижению экскреции натрия с мочой. У пациентов с инсулинорезистентностью почки могут сохранять чувствительность к инсулину, в то время как периферические ткани резстентны. Это подтверждается у пациентов с гипертензией, у которых инсулин-зависимый захват глюкозы снижен, а инсулин-зависимая задержка натрия сохранена по сравнению с контрольной группой (нормотензия).
Дислипидемия
Характерный липидный спектр, сочетающийся с инсулинорезистентностью, заключается в повышенном уровне триглицеридов, сниженном – ЛПВП, нормальном или слегка повышенном – ЛПНП. Однако электрофорез ЛПНП выявляет повышение малых, плотных молекул ЛПНП (т.н. паттерн В), и это расценивается как “атерогенная дислипидемия”.
Инсулинорезистентность нарушает нормальное подвление выброса свободных жирных кислот из жировой ткани после еды. Повышенный уровень свободных жирных кислот, выделенных из абдоминальной жировой ткани и печени в портальный кровоток, создает субстрат для повышенного синтеза триглицеридов, важный шаг в продукции ЛПОНП. Гиперинсулинемия снижает активность липопротеин-липазы, важного фермента для метаболизма ЛПОНП. Т.о. гиперинсулинемия повышает продукцию и нарушает окисление ЛПОНП, приводя к повышенному уровню триглицеридов в плазме. ЛПВП синтезируются в печени, а также образуются из продуктов окисления ЛПОНП и в кишечнике – из липидов пищи. Снижение окисления ЛПОНП также снижает уровень ЛПВП плазмы.
У пациентов с инсулинорезистентностью концентрация ЛПНП нормальна или несколько повышена, однако могут существовать качественные изменения спектра ЛПНП. Частицы ЛПНП не гомогенны по размерам и плотности, и между этими параметрами существует обратная зависимость. Когда частица накапливает триглицериды, размеры увеличиваются, плотность снижается. В зависимости от преобладающего диаметра частиц ЛПНП можно выделить две группы пациентов: с паттерном А – преобладание крупных частиц (максимальный диаметр более 25,5 нм), и с паттерном В – преобладание мелких плотных частиц, максимальный диаметр менее 25,5 нм. При некомпенсированном СД преобладает паттерн В, при адекватной инсулинотерапии и эугликемии восстанавливается размер частиц до нормальных, как у здоровых людей. Диаметр частиц ЛПНП связан с риском инфаркта миокарда – у пациентов с паттерном В повышен риск стенокардии.
Другие качественные изменения спектра ЛПНП при инулинорезистентности и СД 2 типа могут включать повышенное окисление частиц ЛПНП. Гликированные аполипопротеины более подвержены окислению, т.о. повышая атерогенность усилением захвата частиц в атерому. Окисленные ЛПНП нарушают сосудистую функцию, ингибируя нормальную вазодилатацию и повышая пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки.
СПКЯ
Синдром поликистозных яичников – это уникальная форма инсулинорезистентности, приводящая к хронической ановуляции, гиперандрогении и поликистозу яичников. Он поражает 5-10% женщин в пременопаузе. Инсулинорезистентность при СПКЯ может не сочетаться с центральным ожирением. Стратегия, направленная на снижение инсулинорезистентности, может вызывать индукцию овуляции, для лечения могут использоваться и троглитазон и метформин.
Лечение
Для повышения чувствительности к инсулину существует несколько вариантов лечения.
Физическая активность, диета и снижение веса
Гипокалорийная диета снижает инсулинорезистентность за несколько дней, даже до того как произойдет потеря массы тела. Снижение веса еще больше повышает чувствительность к инсулину. У пациентов с СД Американская Ассоциация СД предлагает диету и физическую активность как первый этап лечения. Умеренное снижение массы тела (5-10 кг) часто улучшает контроль над уровнем глюкозы, 80-90% калорий распределяются между жирами и углеводами, 10-20% - белки. Менее 10% этих калорий должны принадлежать насыщенным жирам и более 10% - полиненасыщенны т.о. 60-70% калорий должно получаться из мононенасыщенных жиров и углеводов. Распределение калорий между жирами и углеводами может быть индивидуально, основано на оценке питания и целях лечения. Для пациентов с нормальными концентрациями сывороточных липидов и разумным весом рекомендуется менее 30% калорий получать из жиров, и менее 10% - из насыщенных жиров. Если требуется снижение массы тела, ограничение жиров – эффективный метод.
Исключая имеющиеся противопоказания, регулярная физическая активность является важным компонентом лечебной программы для пациентов с инсулинорезистентностью. Аэробные упражнения (погулки, плавание, велотренажер 3-4 раза в неделю по 20-30 мнут) могут расходовать по 100-200 килокалорий и снижать инсулинорезистентность. Недавние исследования пациентов с инсулинорезистентностью и без СД выявили, что повышенная физическая активность может улучшать общую чувствительность организма к инсулину на 40%. Наибольшее увеличение чувствительности к нсулину наблюдается в первые 48 часов после 45-минутного упражнения и выражается в двукратном увеличении инсулин-стимулированного снтеза гликогена. Другое исследование подвтердило повышение количество и функциональной активности GLU4T после тренировки. Это может частично объяснить быстрый эффект сенситизации к инсулину.
Потеря веса повышает чувствительность к инсулину и снижает кровяное давление у пациентов с и без ожирения. У пациентов с ожирением без СД уровень захвата глюкозы может повышаться в 2 раза после потери 16% массы тела. Снижение массы тела у детей с ожирением также значительно снижает инсулинорезистентность. Дополнительным преимуществом снижения массы тела и ограничения калорийности может быть повышение фибринолитической активности со снижением активности ИАП-1.
Потеря массы тела может также стимулировать чувствительность к инсулину путем снижения продукции ТНФ-альфа в адипоцитах. Kern et al обнаружили значительное повышение в жировой ткани уровня мРНК ТНФ-альфа, сочетающееся с ожирением, у пациентов без СД.
Метформин
Метформин принадлежит к лекарственным препаратам класса бигуанидов, повышает печеночную и периферическую чувствительность к инсулину, не влияя на его секрецию. Он неэффективен в отсутствие инсулина. Первичный эффект снижения уровня глюкозы вызван снижением продукции глюкозы печенью (глюконеогенез) и частично – усилением периферического захвата глюкозы. Кроме того, метформин снижает чувство аппетита и АД, вызывает снижение массы тела и окзывает благоприятный эффект на спектр липидов плазмы и уровень ИАП-1.
Эффективность метформина показана в двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, включавшем более 900 пациентов с СД 2 типа, не компенсированным диетотерапией, и умеренным ожирением. Пациенты принимали метформин или его в комбинации с сульфонилмочевиной, при этом контроль эугликемии значительно улучшился. Уровень гликированного гемоглобина снизился с 8,6% до 7,1% после 29 недель терапии. Метформин также снижал уровень общего холестерина плазмы, триглицеридов и ЛПНП.
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 451 пациента с некомпенсированным СД 2 типа метформин улучшал контроль эугликемии с дозозависимой закономерностью. После 14 недель терапии метформином в дозе 500 и 2000 мг в сутки уровень гликированного гемоглобина снизился на 0,9% и 2,0%, соответственно. Побочные эффекты, в первую очередь гастроинтестинальные, развились у 6% пациентов.
Высокая частота гастроинтестинальных побочных эффектов (диарея, тошнота, анорексия) и металлический привкус ограничивает приемлемость терапии метформином. Эти симптомы часто уменьшаются со снижением дозы. Метформин также может нарушать всасывание витамина В12 и фолиевой кислоты, нередко приводя к клиническим проявлениям. Более опасен риск развития лактоацидоза – частота 0,03 на тысячу человек-лет. В рекомендациях произодителя указано, что метформин не должен использоваться у пациентов с нарушениями функции почек или печени – в этом случае риск развития лактоацидоза крайне мал. К сожалению, с учетом этих рекомендаций комплаентность препарата ухудшается. Недавнее обследование пациентов, подвергшихся лечению метформином, в Англии, показало, что у половины из них были ограничения или противопоказания к его приему.
Троглитазон
Троглитазон – это первый препарат из нового класса тиазолидинэдионов, разрешенный к использованию в США. Троглитазон это оральный антигипергликемический препарат, повышающий транспорт глюкозы возможно за счет активации пероксизон пролифератор-активированного рецептора-гамма (ППАР-гамма). За счет активации этого рецептора троглитазон увеличивает экспрессию GLUT4, приводя к усилению инсулин-индуцированного захвата глюкозы. Кроме того, троглитазон может облегчать инсулин-зависимое ингибирование печеночного выброса глюкозы, возможно за счет ослабления глюконеогенеза и/или активирования гликолиза. Троглитазон снижает уровень жирных кислот в плазме.
Значительный фармакологический эффект может не наступать в течение 2-3 недель после начала терапии троглитазоном, и максимальный эффект может задержаться еще на 2-3 недели. Снижение уровня гликированного гемоглобина происходит на 1-2%. У некоторых пациентов может снизиться потребность в инсулине, а у некоторых – полностью исчезнуть.
Эффективность троглитазона показана в нескольких контролируемых исследованиях. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с СД 2 типа, не компенсированным несмотря на ежедневную терапию более 30 ед. инсулина, были рандомизированны на группы, принимающие 200, 600 мг в сутки троглитазона или плацебо в течение 26 недель. Средний уровень гликированного гемоглобина снизился на 0,8% и 1,4%, соответственно на фоне 200 и 600 мг троглитазона в сутки, несмотря на снижение количество вводимого инсулина на 29%. У некоторых пациентов с СД 2 типа даже введение высоких доз инсулина не позволяет контролировать эугликемию, таким пациентам целесообразно добавление троглитазона для усиления эффекта экзогенного инсулина.
Применение троглитазона в качестве монотерапии при СД 2 типа изучалось Maggs et al. В его рандомизированном двойном слепом пацебо-контролируемом исследовании троглитазон (400 и 600мг в сутки) снижал уровень глюкозы в плазме натощак и после еды. Концентрации инсулина плазмы и С-пептида снижались в течение терапии троглитазоном, указывая на снижение секреции эндогенного инсулина. Уровни триглицеридов натощак и после еды снижались одновременно с уровнем свободных жирных кислот. В крупном исследовании монотерапия троглитазоном (суточная доза 600мг) приводила к снижению уровня глюкозы и гликированного гемоглобина натощак только у тех пациентов, которые раньше проходили диетотерапию. У пациентов, ранее получавших терапию сульфонилмочевиной, уровень глюкозы сыворотки повышался после отмены терапии. В клинической практике нежелательно прекращать терапию сульфонилмочевиной и переходить на троглитазон.
Уровень триглицеридов значительно снижается, уровень ЛПВП растет в течение терапии троглитазоном. Уровень ЛПНП в некоторых исследованиях повышался, в некоторых нет. Троглитазон может усиливать устойчивость ЛПВП к окислению, вазможно за счет своего структурного сходства с витамином Е. В некоторых исследованиях снижает АД, однако в других такого влияния не выявлено. Троглитазон может снижать повышенную концентрацию ИАП-1 и может оказывать защитное действие на сердечно-сосудистую систему, нормализуя нарушенный фибринолиз, часто имеющийся при СД 2 типа.
Троглитазон хорошо переносится. Однако подъем уровня трансаминаз может происходить во время лечения. Пре-маркетинговые исследования выявили, что около 2% пациентов имеют обратимый подъем уровня АлАТ или АсАТ. Сывороточные уровни трансаминаз нужно проверять каждый месяц в течение первого полугода терапии, каждые 2 месяца следующие полгода, и далее периодически. Прием препарата должен быть прекращен, если развиваются симптомы дисфункции печени.
Поскольку троглитазон обладает уникальным механизмом действия, гипогликемия не развивается на фоне монотерапии СД 2 типа. Однако у пациентов может развиться гипогликемия, когда троглитазон принимают одновременно с инсулином или сульфонилмочевиной. Поскольку действие троглитазона отсроченное, гипогликемический эпизод может не наступать в течение 2-4 недель от начала лечения.
Троглитазон индуцирует цитохром Р450 изоферменты 3А4, 2С9 и 2С19. Необходимо соблюдать осторожность при использовании троглитазона одновременно с веществами, также действующими на эти ферменты. Троглитазон может снижать действие следующих лекарств: карбамазепина, циклоспорина и других ингибиторов HMG-CoA редуктазы, варфарина и фенитоина. Рекомендуется проводить мониторинг сывороточной концентрации или эффектов этих лекарств на фоне начала или отмены терапии троглитазоном.
Комбинированная терапия
Пациенты с СД 2 типа как правило нечувствительны к монотерапии, и в этом случае необходима комбинация препаратов. Метформин и троглитазон можно использовать в комбинированной терапии с инсулином и сульфонилмочевиной, а возможно и друг с другом для достижения синергического эффекта на уровень глюкозы в плазме и другие метаболические отклонения.
Метформин в комбинации с сульфонилмочевиной повышает чувствительность к инсулину и его секрецию, снижая уровень глюкозы в плазме натощак и после еды. DeFronzo et al продемонстрировали улучшение контрля уровня глюкозы при комбинации метформина с глибуридом по сравнению с их изолированным использованием у пацентов с СД 2 типа. У пациентов, подвергшихся комбинированному лечению, чаще отмечались симптомы гипогликемии.
Chazzi et al оценивали эффективность троглитазона в качестве монотерапии и в комбинации с сульфонилмочевиной у пациентов, не достигавших клинической компенсации на максимальной дозе сульфонилмочевины. Монотерапия троглитазоном приводила к сходному контролю эугликемии, как ранее наблюдалось на максимальной дозе сульфонилмочевины. На фоне комбинированной терапии контроль был достоверно лучше. Неудивительно, что монотерапия троглитазоном снижала конценрацию инсулина более эффективно, чем комбинированная терапия.
Другая лекарственная терапия инсулинорезстентности
Акарбоза: ингибитор альфа-глюкозидазы
Акарбоза полностью блокирует альфа-глюкозидазу, фермент, разрушающй углеводы на поверхности тонкого кишечника. В результате нарушается всасывание углеводов, и т.о. ослабляется гипергликемия после еды. Нарушенное всасывание уменьшает пик концентрации глюкозы в плазме после еды. При постоянном уровне глюкозы организм продуцирует постоянный уровень инсулина, и его сывороточная концентрация снижается. Однако чувствительность к инсулину per se этим классом препаратов не улучшается.
Этомоксир: ингибитор оксидазы жирных кислот
Гипергликемия натощак при СД 2 типа является следствием продукции глюкозы печенью. Этомоксир – это необратимый ингибитор карнитин пальмитоил-рансферазы 1, фермента, необходимого для окисления жирных кислот. Поскольку продукты окисления жирных кислот стимулируют глюконеогенез в печени, блокирование окисления жрных кислот снижает уровень гипергликемии натощак. Этомоксир улучшает чувствительность к инсулину при СД 2 типа.
Глимепирид – сульфонилмочевина
Препараты сульфонилмочевины снижают уровень глюкозы в плазме, повышая высвобождение инсулина поджелудочной железой. Однако новый препарат сульфонилмочевины глимепирид может оказывать добавочное действие на периферическое использование глюкозы. Глимепирид стимулирует транслокацию GLUT4 в адипоцитах крыс, повышая чувствительность к инсулину. Однако общий эффект повышения чувствительности к инсулину глимепирида и других препаратов сульфонилмочевины невелик.
Лечение гипертензии, дислипидемии и ожирения
Снижение АД ниже 130/84 мм рт ст является целью гипотензивной терапии. У пациентов с клинической альбуминурией лечение блокаторами ангиотензин-превращающего фермента является преимущественным. У пациентов, толерантных к этим препаратам, возможно использование блокаторов кальциевых каналов или альфа-адреноблокаторов в качестве начальной терапии.
Восстановление нормального уровня глюкозы номрализует липидный спектр, особенно триглицериды. Дислипидемия, устойчивая к эугликемии, требует фармакологической коррекции. Для пациентов с повышенным уровнем ЛПНП оказывается эффективным лечение ингибиторами HMG-CoA редуктазы. Эти препараты могут также оказывать благоприятное действия на ЛПВП и триглицериды. Производные желчных кислот и ниацин не являются препаратами выбора, поскольку вызывают запор и гипретриглицеридемию (желчные кислоты) и повышение инсулинорезистентности (ниацин).
Диабетики с ожирением часто не могут сбросить вес без медикаментозного вмешательства. Сибутрамин, серотонин, ингибиторы обратного захвата норадреналина создают ощущение сытости и показали эффективность при снижении веса у пациентов с СД 2 типа. 12 недель прием сибутрамина приводит к потере 2,4 кг одновременно с повышением чувствительности к инсулину и снижением уровня гликированного гемоглобина.
Профилактика СД 2 типа
Исследования показывают, что троглитазон повышает чувствительность к инсулину у пациентов с ожирением и нарушенной или нормальной толерантностью к глюкозе. Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование 18 пациентов с ожирением без СД, из них 9 с инсулинорезистентностью, показало, что троглитазон (200 мг дважды в день в течение 12 недель) значительно повышает захват глюкозы. В плацебо группе такого повышения не происходило. В другом исследовании 42 женщин с инсулинорезистентностью и гестационным диабетом в анамнезе троглитазон (200 мг и 400 мг в сутки в течение 12 недель) улучшает чувствительность к инсулину и снижает концентрацию циркулирующего инсулина, но не улучшали толерантность к глюкозе.
Как и троглитазон, метформин может быть эффективным у пациентов без диабета с инсулинорезистентностью. В исследовании с женщинами без диабета, с ожирением и гипертензией 12 недель приема метформина снижало уровень инсулина в плазме натощак и после приема глюкозы, АЛ, уровень фибриногена, повышает ЛПВП.
На сегодня нет доступных данных, позволяющих определить, что длительная терапия, направленная на снижение инсулинорезистентности, может предотвратить развитие СД у пациентов с высоким риском. Недавно было предпринято исследование с целью определить, возможно ли предотвратить или задержать развитие СД у пациентов с инсулинорезистентностью. Планируется включить 4000 пациентов, рандомизировать на 4 группы, исследование проводить 4,5 года. В 1 группе планируется проводить интенсивное лечение с целью потери 7% массы тела с помощью диеты и физических упражнений, 2 и 3 греппы - метформин или троглитазон со стандартной диетой и упранениями, контрольная группа. Будет оцениваться частота сердечнососудистых нарушений, качество жизни, частота побочных эффектов. Пока не получены результаты, возможно применение лечения с надеждой на возможную профилактику развития СД у лиц из группы высокого риска.
Синдром инсулинорезистентности, иногда называемый “синдром Х”, - это сочетание резистентности к инсулин-зависимому захвату глюкозы, ожирения, дислипидемии, нарушенной толерантности к глюкозе, СД 2 типа.
Частота встречаемости
Это часто встречающееся расстройство, выявляется у более чем 50% пациентов с гипертензией, которым определяют уровень резистентности к инсулину. Чаще встречается у пожилых (в нашем исследовании 25% 75-летних мужчин имели этот синдром), но может начинаться и в раннем детстве. Инсулинорезистентность часто остается нераспознанной вплоть до развития метаболических расстройств. Люди с гипертензией, ожирением, дислипидемией или нарушенной толерантностью к глюкозе обладают повышенным риском развития инсулинорезистентности.
Механизм развития
Полностью механизм еще не известен. Нарушения, приводящие к инсулинорезистентности, могут происходить на следующих уровнях: пререцепторном (аномальный инсулин), рецепторном (снижение количества или аффинности рецепторов), на уровне транспорта глюкозы (снижение количество молекул GLUT4) и пострецепторном (нарушения передачи сигнала и фосфорилирования).
Аномалии молекулы инсулина редки и не имеют клинического значения. Плотность инсулиновых рецепторов может быть снижена у пациентов с инсулинорезистентностью из-за отрицательной обратной связи за счет гиперинсулинемии. Чаще у пациентов с инсулинорезистентностью наблюдается умеренное снижение количества инсулиновых рецепторов, и степень отрицательной обратной связи не может быть критерием степени инсулинорезистентности. Сейчас считается, что основной причиной инсулинорезистетности являются пострецепторные нарушения передачи сигнала инсулина:
- Повышение уровня ТНФ-альфа
- Повышение уровня неэтерифицированных жирных кислот
- Снижение физической активности
- Возраст
- Курение
Лечение:
Кортикостероидами
Никтотиновой кислотой
Блокаторами бета-адренорецепторов
Диуретиками тиазидового ряда
Ожирение центрального генеза
Гиперинсулинемия.
Влияние инсулина на метаболизм глюкозы осуществляется в печени, мышцах и клетках жировой ткани. Скелетные мышцы метаболизируют приблизительно 80% глюкозы, являясь важным источником инсулинорезистентности. Захват глюкозы в клетки происходит через специальный транспортный белок GLUT4. Активация рецептора к инсулину запускает серию реакций фосфорилирования, в конечном итоге приводящих к транслокации GLUT4 из цитозоля в клеточную мембрану, т.о. позволяя глюкозе войти в клетку. Резистентность к инсулину вызывается снижением уровня транслокации GLUT4 и проявляется снижением захвата и использования глюкозы клетками.
Кроме облегчения захвата глюкозы в периферических тканях, гиперинсулинемия подавляет продукцию глюкозы печенью. При развитии у пациентов с инсулинорезистентностью СД 2 типа эта продукция возобновляется.
Ожирение часто сочетается с инсулинорезистентностью. Чувствительность к инсулину снижается более чем на 40% при превышении индивидом идеального веса на 35-40%. Жировая ткань передней брюшной стенки обладает более высокой метаболической активностью, чем ниже расположенная. Отмечено, что повышенное высвобождение жирных кислот в портальный кровоток из клеток абдоминальной жировой ткани приводит к развитию инсулинорезистентности и к продукции триглицеридов печенью. Кроме ожирение по верхнему типу, инсулинорезистентность может быть следствием снижения физической активности, старения, курения, введения лекарств.
Характеристика пациентов
Инсулинорезистентность можно подозревать у пациентов с абдоминальным ожирением, семейным анамнезом СД 2 типа, гестационным СД, гипертензией и дислипидемией, у женщин с СПКЯ.
Поскольку ожирение является маркером инсулинорезистентности, важно оценивать характер распределения жировой клетчатки. Она может быть в основном расположена в нижней половине туловища (гинекоидный тип) или в передней брюшной стенке (андроидный тип). Избыточное накопление жира в верхней части туловища более значимый прогностический фактор инсулинорезистентности, СД и нарушенной толерантности к глюкозе, чем ожирение по нижнему типу. Количество абдоминальной жировой ткани может быть оценено следующими методами: ИМТ и отношение объема талии к объему бедер. ИМТ более 27 и отношение ОЖ/ОБ более 1,0 для мужчин и 0,8 для женщин – показатели абдоминального ожирения и инсулинорезистентности.
Другим клиническим маркером инсулинорезистентности является acanthosis nigricans (АН). Это шершавые, морщинистые гиперпигментированные участки кожи, часто – на локтях, в подмышечных впадинах, под молочными железами. Инсулинорезистентность обнаруживается у 90% пациентов с АН.
Стандартной методикой определения инсулинорезистентности является гиперинсулинемическая эугликемическая нагрузка. Уровень инсулина в плазме натощак коррелирует с этим методом и тоже позволяет диагностировать инсулинорезистентность – при значениях инсулина в плазме натощак более 15 мкМЕ/мл.
Осложнения, сочетающиеся с синдромом инсулинорезистентности
Сердечнососудистая патология
На сегодняшний день не существует единого механизма, объясняющего, каким образом инсулинорезистентность вызывает атеросклеротическое поражение сердечно-сосудистой системы. Инсулин может оказывать прямое влияние на атерогенез, вызванное его способностью стимулировать синтез липидов в стенке артерий и пролиферацию гладкомышечных элементов артериальной стенки. С другой стороны, атеросклероз может быть следствием сопутствующих метаболических нарушений, таких как гипертензия, нарушенная толерантность к глюкозе, дислипидемия.
Нарушенная функция эндотелия сосудов играет важную роль в патогенезе атеросклероза. Эндотелий играет главную роль в поддержании тонуса сосудов за счет секреции медиаторов вазоконстрикции и вазодилатации. В норме инсулин вызывает релаксацию гладкомышечной стенки сосудов за счет высвобождения оксида азота (2). Однако способность инсулина усиливать эндотелий-зависимую вазодилатацию значительно нарушается у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью. Неспособность коронарных артерий расширяться в ответ на нормальные стимулы может быть первым шагом формирования нарушений микроциркуляции – микроангиопатий, наблюдающихся у большинства пациентов с СД.
Инсулинорезистентность может приводить к атеросклерозу путем нарушения процесса фибринолиза. Ингибитор активатора плазминогена (ИАП-1) – первичный ингибитор эндогенного фибринолиза, и его уровень повышен у пациентов с диабетом и с ожирением без диабета. И инсулин и проинсулин стимулируют синтез ИАП-1. Другие прокоагулянтные факторы, фибриноген, фактор фон Виллебрандта, фактор Х, – также повышены у пациентов с инсулинорезистентностью.
Нарушенная толерантность к глюкозе и СД 2 типа
Инсулинорезистентность предшествует клиническому проявлению СД 2 типа. Бета-клетки поджелудочной железы отвечают на снижение уровня глюкозы в крови путем повышенной секреции инсулина, что приводит к развитию относительной гиперинсулинемии. У пациентов может сохраняться эугликемия при гиперинсулинемии столько времени, сколько бета-клетки окажутся способны поддерживать достаточно высокий уровень инсулина плазмы для преодоления инсулинорезистентности. В конце концов бета-клетки теряют эту способность, и уровень глюкозы поднимается. Инсулинорезистентность печени становится ключевым фактором, отвечающим за гипергликемию натощак при СД 2 типа. Нормальный ответ печени на гиперинсулинемию заключается в снижении продукции глюкозы. У пациентов с инсулинорезистентностью этот ответ теряется, печень продолжает избыточную продукцию глюкозы, приводящую к гипергликемии натощак.
Потеря бета-клетками способности к гиперсекреции инсулина способствует переходу от инсулинорезистентности с гиперинсулинемией к нарушенной толерантности к глюкозе, а затем к клиническому СД и гипергликемии. Диагноз СД можно поставить, когда уровень сахара крови достигает критериев, установленных Американской Ассоциацией СД. К сожалению, к времени постановки диагноза у почти четверти пациентов уже развиваются поздние осложнения.
Гипертензия
Концентрации инсулина натощак и сразу после приема пищи выше у пациентов как с леченной, так и с нелеченной гипертензией. Предполагается наличие следующих механизмов, объясняющих развитие гипертензии на фоне инсулинорезистентности.
Опыт показывает, что и активация вазоконстрикции и ослабление вазодилатации может повышать сосудистое сопротивление. Инсулин стимулирует симпатическую нервную систему, приводя к повышению концентрации норадреналина в плазме. Пациенты с инсулинорезистентностью обладают повышенным ответом на ангиотензин. Инсулинорезистентность может также нарушать нормальные механизмы вазодилатации. В норме введение инсулина приводит к релаксации мышечной стенки сосудов. Эта вазодилатация опосредуется продукцией/высвобождением оксида азота из эндотелия. У пациентов с инсулинорезистентностью нарушена функция эндотелия, что приводит к 40-50% снижению вазодилатации, индуцированной оксидом азота.
Другая гипотеза предполагает, что инсулинорезистентность вызывает задержку жидкости и натрия почками, приводя к гиперволемии. Ранние исследования на здоровых субъектах показали, что введение инсулина приводило к 50% снижению экскреции натрия с мочой. У пациентов с инсулинорезистентностью почки могут сохранять чувствительность к инсулину, в то время как периферические ткани резстентны. Это подтверждается у пациентов с гипертензией, у которых инсулин-зависимый захват глюкозы снижен, а инсулин-зависимая задержка натрия сохранена по сравнению с контрольной группой (нормотензия).
Дислипидемия
Характерный липидный спектр, сочетающийся с инсулинорезистентностью, заключается в повышенном уровне триглицеридов, сниженном – ЛПВП, нормальном или слегка повышенном – ЛПНП. Однако электрофорез ЛПНП выявляет повышение малых, плотных молекул ЛПНП (т.н. паттерн В), и это расценивается как “атерогенная дислипидемия”.
Инсулинорезистентность нарушает нормальное подвление выброса свободных жирных кислот из жировой ткани после еды. Повышенный уровень свободных жирных кислот, выделенных из абдоминальной жировой ткани и печени в портальный кровоток, создает субстрат для повышенного синтеза триглицеридов, важный шаг в продукции ЛПОНП. Гиперинсулинемия снижает активность липопротеин-липазы, важного фермента для метаболизма ЛПОНП. Т.о. гиперинсулинемия повышает продукцию и нарушает окисление ЛПОНП, приводя к повышенному уровню триглицеридов в плазме. ЛПВП синтезируются в печени, а также образуются из продуктов окисления ЛПОНП и в кишечнике – из липидов пищи. Снижение окисления ЛПОНП также снижает уровень ЛПВП плазмы.
У пациентов с инсулинорезистентностью концентрация ЛПНП нормальна или несколько повышена, однако могут существовать качественные изменения спектра ЛПНП. Частицы ЛПНП не гомогенны по размерам и плотности, и между этими параметрами существует обратная зависимость. Когда частица накапливает триглицериды, размеры увеличиваются, плотность снижается. В зависимости от преобладающего диаметра частиц ЛПНП можно выделить две группы пациентов: с паттерном А – преобладание крупных частиц (максимальный диаметр более 25,5 нм), и с паттерном В – преобладание мелких плотных частиц, максимальный диаметр менее 25,5 нм. При некомпенсированном СД преобладает паттерн В, при адекватной инсулинотерапии и эугликемии восстанавливается размер частиц до нормальных, как у здоровых людей. Диаметр частиц ЛПНП связан с риском инфаркта миокарда – у пациентов с паттерном В повышен риск стенокардии.
Другие качественные изменения спектра ЛПНП при инулинорезистентности и СД 2 типа могут включать повышенное окисление частиц ЛПНП. Гликированные аполипопротеины более подвержены окислению, т.о. повышая атерогенность усилением захвата частиц в атерому. Окисленные ЛПНП нарушают сосудистую функцию, ингибируя нормальную вазодилатацию и повышая пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки.
СПКЯ
Синдром поликистозных яичников – это уникальная форма инсулинорезистентности, приводящая к хронической ановуляции, гиперандрогении и поликистозу яичников. Он поражает 5-10% женщин в пременопаузе. Инсулинорезистентность при СПКЯ может не сочетаться с центральным ожирением. Стратегия, направленная на снижение инсулинорезистентности, может вызывать индукцию овуляции, для лечения могут использоваться и троглитазон и метформин.
Лечение
Для повышения чувствительности к инсулину существует несколько вариантов лечения.
Физическая активность, диета и снижение веса
Гипокалорийная диета снижает инсулинорезистентность за несколько дней, даже до того как произойдет потеря массы тела. Снижение веса еще больше повышает чувствительность к инсулину. У пациентов с СД Американская Ассоциация СД предлагает диету и физическую активность как первый этап лечения. Умеренное снижение массы тела (5-10 кг) часто улучшает контроль над уровнем глюкозы, 80-90% калорий распределяются между жирами и углеводами, 10-20% - белки. Менее 10% этих калорий должны принадлежать насыщенным жирам и более 10% - полиненасыщенны т.о. 60-70% калорий должно получаться из мононенасыщенных жиров и углеводов. Распределение калорий между жирами и углеводами может быть индивидуально, основано на оценке питания и целях лечения. Для пациентов с нормальными концентрациями сывороточных липидов и разумным весом рекомендуется менее 30% калорий получать из жиров, и менее 10% - из насыщенных жиров. Если требуется снижение массы тела, ограничение жиров – эффективный метод.
Исключая имеющиеся противопоказания, регулярная физическая активность является важным компонентом лечебной программы для пациентов с инсулинорезистентностью. Аэробные упражнения (погулки, плавание, велотренажер 3-4 раза в неделю по 20-30 мнут) могут расходовать по 100-200 килокалорий и снижать инсулинорезистентность. Недавние исследования пациентов с инсулинорезистентностью и без СД выявили, что повышенная физическая активность может улучшать общую чувствительность организма к инсулину на 40%. Наибольшее увеличение чувствительности к нсулину наблюдается в первые 48 часов после 45-минутного упражнения и выражается в двукратном увеличении инсулин-стимулированного снтеза гликогена. Другое исследование подвтердило повышение количество и функциональной активности GLU4T после тренировки. Это может частично объяснить быстрый эффект сенситизации к инсулину.
Потеря веса повышает чувствительность к инсулину и снижает кровяное давление у пациентов с и без ожирения. У пациентов с ожирением без СД уровень захвата глюкозы может повышаться в 2 раза после потери 16% массы тела. Снижение массы тела у детей с ожирением также значительно снижает инсулинорезистентность. Дополнительным преимуществом снижения массы тела и ограничения калорийности может быть повышение фибринолитической активности со снижением активности ИАП-1.
Потеря массы тела может также стимулировать чувствительность к инсулину путем снижения продукции ТНФ-альфа в адипоцитах. Kern et al обнаружили значительное повышение в жировой ткани уровня мРНК ТНФ-альфа, сочетающееся с ожирением, у пациентов без СД.
Метформин
Метформин принадлежит к лекарственным препаратам класса бигуанидов, повышает печеночную и периферическую чувствительность к инсулину, не влияя на его секрецию. Он неэффективен в отсутствие инсулина. Первичный эффект снижения уровня глюкозы вызван снижением продукции глюкозы печенью (глюконеогенез) и частично – усилением периферического захвата глюкозы. Кроме того, метформин снижает чувство аппетита и АД, вызывает снижение массы тела и окзывает благоприятный эффект на спектр липидов плазмы и уровень ИАП-1.
Эффективность метформина показана в двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, включавшем более 900 пациентов с СД 2 типа, не компенсированным диетотерапией, и умеренным ожирением. Пациенты принимали метформин или его в комбинации с сульфонилмочевиной, при этом контроль эугликемии значительно улучшился. Уровень гликированного гемоглобина снизился с 8,6% до 7,1% после 29 недель терапии. Метформин также снижал уровень общего холестерина плазмы, триглицеридов и ЛПНП.
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 451 пациента с некомпенсированным СД 2 типа метформин улучшал контроль эугликемии с дозозависимой закономерностью. После 14 недель терапии метформином в дозе 500 и 2000 мг в сутки уровень гликированного гемоглобина снизился на 0,9% и 2,0%, соответственно. Побочные эффекты, в первую очередь гастроинтестинальные, развились у 6% пациентов.
Высокая частота гастроинтестинальных побочных эффектов (диарея, тошнота, анорексия) и металлический привкус ограничивает приемлемость терапии метформином. Эти симптомы часто уменьшаются со снижением дозы. Метформин также может нарушать всасывание витамина В12 и фолиевой кислоты, нередко приводя к клиническим проявлениям. Более опасен риск развития лактоацидоза – частота 0,03 на тысячу человек-лет. В рекомендациях произодителя указано, что метформин не должен использоваться у пациентов с нарушениями функции почек или печени – в этом случае риск развития лактоацидоза крайне мал. К сожалению, с учетом этих рекомендаций комплаентность препарата ухудшается. Недавнее обследование пациентов, подвергшихся лечению метформином, в Англии, показало, что у половины из них были ограничения или противопоказания к его приему.
Троглитазон
Троглитазон – это первый препарат из нового класса тиазолидинэдионов, разрешенный к использованию в США. Троглитазон это оральный антигипергликемический препарат, повышающий транспорт глюкозы возможно за счет активации пероксизон пролифератор-активированного рецептора-гамма (ППАР-гамма). За счет активации этого рецептора троглитазон увеличивает экспрессию GLUT4, приводя к усилению инсулин-индуцированного захвата глюкозы. Кроме того, троглитазон может облегчать инсулин-зависимое ингибирование печеночного выброса глюкозы, возможно за счет ослабления глюконеогенеза и/или активирования гликолиза. Троглитазон снижает уровень жирных кислот в плазме.
Значительный фармакологический эффект может не наступать в течение 2-3 недель после начала терапии троглитазоном, и максимальный эффект может задержаться еще на 2-3 недели. Снижение уровня гликированного гемоглобина происходит на 1-2%. У некоторых пациентов может снизиться потребность в инсулине, а у некоторых – полностью исчезнуть.
Эффективность троглитазона показана в нескольких контролируемых исследованиях. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с СД 2 типа, не компенсированным несмотря на ежедневную терапию более 30 ед. инсулина, были рандомизированны на группы, принимающие 200, 600 мг в сутки троглитазона или плацебо в течение 26 недель. Средний уровень гликированного гемоглобина снизился на 0,8% и 1,4%, соответственно на фоне 200 и 600 мг троглитазона в сутки, несмотря на снижение количество вводимого инсулина на 29%. У некоторых пациентов с СД 2 типа даже введение высоких доз инсулина не позволяет контролировать эугликемию, таким пациентам целесообразно добавление троглитазона для усиления эффекта экзогенного инсулина.
Применение троглитазона в качестве монотерапии при СД 2 типа изучалось Maggs et al. В его рандомизированном двойном слепом пацебо-контролируемом исследовании троглитазон (400 и 600мг в сутки) снижал уровень глюкозы в плазме натощак и после еды. Концентрации инсулина плазмы и С-пептида снижались в течение терапии троглитазоном, указывая на снижение секреции эндогенного инсулина. Уровни триглицеридов натощак и после еды снижались одновременно с уровнем свободных жирных кислот. В крупном исследовании монотерапия троглитазоном (суточная доза 600мг) приводила к снижению уровня глюкозы и гликированного гемоглобина натощак только у тех пациентов, которые раньше проходили диетотерапию. У пациентов, ранее получавших терапию сульфонилмочевиной, уровень глюкозы сыворотки повышался после отмены терапии. В клинической практике нежелательно прекращать терапию сульфонилмочевиной и переходить на троглитазон.
Уровень триглицеридов значительно снижается, уровень ЛПВП растет в течение терапии троглитазоном. Уровень ЛПНП в некоторых исследованиях повышался, в некоторых нет. Троглитазон может усиливать устойчивость ЛПВП к окислению, вазможно за счет своего структурного сходства с витамином Е. В некоторых исследованиях снижает АД, однако в других такого влияния не выявлено. Троглитазон может снижать повышенную концентрацию ИАП-1 и может оказывать защитное действие на сердечно-сосудистую систему, нормализуя нарушенный фибринолиз, часто имеющийся при СД 2 типа.
Троглитазон хорошо переносится. Однако подъем уровня трансаминаз может происходить во время лечения. Пре-маркетинговые исследования выявили, что около 2% пациентов имеют обратимый подъем уровня АлАТ или АсАТ. Сывороточные уровни трансаминаз нужно проверять каждый месяц в течение первого полугода терапии, каждые 2 месяца следующие полгода, и далее периодически. Прием препарата должен быть прекращен, если развиваются симптомы дисфункции печени.
Поскольку троглитазон обладает уникальным механизмом действия, гипогликемия не развивается на фоне монотерапии СД 2 типа. Однако у пациентов может развиться гипогликемия, когда троглитазон принимают одновременно с инсулином или сульфонилмочевиной. Поскольку действие троглитазона отсроченное, гипогликемический эпизод может не наступать в течение 2-4 недель от начала лечения.
Троглитазон индуцирует цитохром Р450 изоферменты 3А4, 2С9 и 2С19. Необходимо соблюдать осторожность при использовании троглитазона одновременно с веществами, также действующими на эти ферменты. Троглитазон может снижать действие следующих лекарств: карбамазепина, циклоспорина и других ингибиторов HMG-CoA редуктазы, варфарина и фенитоина. Рекомендуется проводить мониторинг сывороточной концентрации или эффектов этих лекарств на фоне начала или отмены терапии троглитазоном.
Комбинированная терапия
Пациенты с СД 2 типа как правило нечувствительны к монотерапии, и в этом случае необходима комбинация препаратов. Метформин и троглитазон можно использовать в комбинированной терапии с инсулином и сульфонилмочевиной, а возможно и друг с другом для достижения синергического эффекта на уровень глюкозы в плазме и другие метаболические отклонения.
Метформин в комбинации с сульфонилмочевиной повышает чувствительность к инсулину и его секрецию, снижая уровень глюкозы в плазме натощак и после еды. DeFronzo et al продемонстрировали улучшение контрля уровня глюкозы при комбинации метформина с глибуридом по сравнению с их изолированным использованием у пацентов с СД 2 типа. У пациентов, подвергшихся комбинированному лечению, чаще отмечались симптомы гипогликемии.
Chazzi et al оценивали эффективность троглитазона в качестве монотерапии и в комбинации с сульфонилмочевиной у пациентов, не достигавших клинической компенсации на максимальной дозе сульфонилмочевины. Монотерапия троглитазоном приводила к сходному контролю эугликемии, как ранее наблюдалось на максимальной дозе сульфонилмочевины. На фоне комбинированной терапии контроль был достоверно лучше. Неудивительно, что монотерапия троглитазоном снижала конценрацию инсулина более эффективно, чем комбинированная терапия.
Другая лекарственная терапия инсулинорезстентности
Акарбоза: ингибитор альфа-глюкозидазы
Акарбоза полностью блокирует альфа-глюкозидазу, фермент, разрушающй углеводы на поверхности тонкого кишечника. В результате нарушается всасывание углеводов, и т.о. ослабляется гипергликемия после еды. Нарушенное всасывание уменьшает пик концентрации глюкозы в плазме после еды. При постоянном уровне глюкозы организм продуцирует постоянный уровень инсулина, и его сывороточная концентрация снижается. Однако чувствительность к инсулину per se этим классом препаратов не улучшается.
Этомоксир: ингибитор оксидазы жирных кислот
Гипергликемия натощак при СД 2 типа является следствием продукции глюкозы печенью. Этомоксир – это необратимый ингибитор карнитин пальмитоил-рансферазы 1, фермента, необходимого для окисления жирных кислот. Поскольку продукты окисления жирных кислот стимулируют глюконеогенез в печени, блокирование окисления жрных кислот снижает уровень гипергликемии натощак. Этомоксир улучшает чувствительность к инсулину при СД 2 типа.
Глимепирид – сульфонилмочевина
Препараты сульфонилмочевины снижают уровень глюкозы в плазме, повышая высвобождение инсулина поджелудочной железой. Однако новый препарат сульфонилмочевины глимепирид может оказывать добавочное действие на периферическое использование глюкозы. Глимепирид стимулирует транслокацию GLUT4 в адипоцитах крыс, повышая чувствительность к инсулину. Однако общий эффект повышения чувствительности к инсулину глимепирида и других препаратов сульфонилмочевины невелик.
Лечение гипертензии, дислипидемии и ожирения
Снижение АД ниже 130/84 мм рт ст является целью гипотензивной терапии. У пациентов с клинической альбуминурией лечение блокаторами ангиотензин-превращающего фермента является преимущественным. У пациентов, толерантных к этим препаратам, возможно использование блокаторов кальциевых каналов или альфа-адреноблокаторов в качестве начальной терапии.
Восстановление нормального уровня глюкозы номрализует липидный спектр, особенно триглицериды. Дислипидемия, устойчивая к эугликемии, требует фармакологической коррекции. Для пациентов с повышенным уровнем ЛПНП оказывается эффективным лечение ингибиторами HMG-CoA редуктазы. Эти препараты могут также оказывать благоприятное действия на ЛПВП и триглицериды. Производные желчных кислот и ниацин не являются препаратами выбора, поскольку вызывают запор и гипретриглицеридемию (желчные кислоты) и повышение инсулинорезистентности (ниацин).
Диабетики с ожирением часто не могут сбросить вес без медикаментозного вмешательства. Сибутрамин, серотонин, ингибиторы обратного захвата норадреналина создают ощущение сытости и показали эффективность при снижении веса у пациентов с СД 2 типа. 12 недель прием сибутрамина приводит к потере 2,4 кг одновременно с повышением чувствительности к инсулину и снижением уровня гликированного гемоглобина.
Профилактика СД 2 типа
Исследования показывают, что троглитазон повышает чувствительность к инсулину у пациентов с ожирением и нарушенной или нормальной толерантностью к глюкозе. Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование 18 пациентов с ожирением без СД, из них 9 с инсулинорезистентностью, показало, что троглитазон (200 мг дважды в день в течение 12 недель) значительно повышает захват глюкозы. В плацебо группе такого повышения не происходило. В другом исследовании 42 женщин с инсулинорезистентностью и гестационным диабетом в анамнезе троглитазон (200 мг и 400 мг в сутки в течение 12 недель) улучшает чувствительность к инсулину и снижает концентрацию циркулирующего инсулина, но не улучшали толерантность к глюкозе.
Как и троглитазон, метформин может быть эффективным у пациентов без диабета с инсулинорезистентностью. В исследовании с женщинами без диабета, с ожирением и гипертензией 12 недель приема метформина снижало уровень инсулина в плазме натощак и после приема глюкозы, АЛ, уровень фибриногена, повышает ЛПВП.
На сегодня нет доступных данных, позволяющих определить, что длительная терапия, направленная на снижение инсулинорезистентности, может предотвратить развитие СД у пациентов с высоким риском. Недавно было предпринято исследование с целью определить, возможно ли предотвратить или задержать развитие СД у пациентов с инсулинорезистентностью. Планируется включить 4000 пациентов, рандомизировать на 4 группы, исследование проводить 4,5 года. В 1 группе планируется проводить интенсивное лечение с целью потери 7% массы тела с помощью диеты и физических упражнений, 2 и 3 греппы - метформин или троглитазон со стандартной диетой и упранениями, контрольная группа. Будет оцениваться частота сердечнососудистых нарушений, качество жизни, частота побочных эффектов. Пока не получены результаты, возможно применение лечения с надеждой на возможную профилактику развития СД у лиц из группы высокого риска.
Психиатрические особенности сахарного диабета
В 1899 году Maudsley писал:
«Диабет — это болезнь, которая часто обнаруживается в семьях, в которых бытует сумасшествие: предрасполагает ли каким-либо образом одно заболевание к другому или каждое из них является самостоятельным исходом общего невроза, определенно установлено, что они идут бок-о-бок или поочередно друг с другом значительно чаще, чем это можно объяснить случайным совпадением или выборкой».
Данные последних исследований подтверждают, что у людей, страдающих сахарным диабетом, часто бывает ряд психологических проблем и психических расстройств. Такие нарушения не только причиняют страдания, но также влияют на лечение и исход самого сахарного диабета. В этой статье рассматривается психосоциальное значение сахарного диабета и его лечения, излагается ряд психологических проблем и психических расстройств, которые обычно возникают у людей, страдающих этим заболеванием, описывается также роль психиатра в распознавании и лечении его клинических проявлений.
Сахарный диабет
Клинические признаки
Сахарный диабет — распространенное хроническое заболевание, которое вызывается недостаточным количеством эндогенного инсулина или его сниженной эффективностью. Установлено, что примерно 1% населения Великобритании страдает сахарным диабетом, но большинство авторитетных ученых считают, что еще у 1% оно остается недиагностированным или нелеченным. Сахарный диабет бывает либо первичным (идиопатическим), либо вторичным (вызванным различными возможными причинами, включая деструкцию поджелудочной железы злокачественной опухолью или панкреатитом, а также антагонизм между инсулином и стероидными препаратами). Существуют две основные формы заболевания.
Сахарный диабет I типа
Сахарный диабет I-го типа часто называют инсулинозависимым. Он обычно развивается в детском или подростковом возрасте, начинается остро с появления выраженных признаков недомогания, утомляемости, потери массы тела, обильного мочевыделения, жажды, инфекционных заболеваний, а иногда и комы.
Сахарный диабет II типа
Сахарный диабет II-го типа называют инсулинонезависимым. Он имеет тенденцию развиваться у лиц с избыточной массой тела и пожилых людей, часто протекает бессимптомно и обнаруживается при обычном исследовании мочи, в то время как страдающие им лица обращаются за помощью по поводу инфекционного заболевания или осложнений со стороны сосудов.
Соматические осложнения cахарного диабета
Сахарный диабет (особенно 1-го типа) сопровождается осложнениями со стороны мелких и крупных сосудов, нервной системы. К ним относятся — ретинопатия, нефропатия, сердечно-сосудистые заболевания и недостаточность периферических сосудов. Они являются главной причиной заболеваемости и смертности, но данные научных исследований подтвердили, что успешное регулирование содержания глюкозы в крови в значительной степени снижает риск неизбежных соматических осложнений (Научно-исследовательская группа по контролю и осложнениям cахарного диабета , 1993).
Лечение соматических нарушений
Из всех хронических расстройств cахарный диабет обоснованно требует самой активной вовлеченности больного в процесс лечения и осуществление самопомощи. В дополнение к мультидисциплинарным услугам, которые больной может получить, человек, страдающий cахарным диабетом, должен в равной мере быть сам себе врачом, медицинской сестрой, диетологом и биохимиком одновременно (высказывание R.D. Lawrence — основателя Британской диабетической ассоциации). В общих чертах лечение cахарного диабета сводится к уравновешиванию факторов, повышающих содержание глюкозы в крови (например, потребление продуктов питания, содержащих углеводы), с мероприятиями, которые снижают содержание глюкозы в крови (например, физические упражнения, введение инсулина или прием оральных лекарственных препаратов, снижающих содержание глюкозы в крови). Цель лечения — поддерживать концентрацию глюкозы в крови в пределах нормы настолько, насколько это возможно, а отсюда — избежать в дальнейшем осложнений со стороны внутренних органов. Высокая концентрация глюкозы в крови может привести к появлению симптомов гипергликемического кетоацидоза (подобных симптомам, перечисленным выше которые развиваются при cахарном диабете 1-го типа). Низкая концентрация глюкозы в крови вызывает гипогликемию, сопровождающуюся чувством голода, обильным потоотделением, ажитацией и спутанностью. Позже может наступать кома, возможны необратимые поражения головного мозга. Лечение cахарного диабета изо дня в день описывается во Вставке 1.
Вставка 1. Компоненты успешного повседневного лечения сахарного диабета.
Диета — поощряется употребление пищи, содержащей клетчатку и сложные углеводы, и ограничивается употребление жиров.
Лекарственная терапия — При сахарном диабете II типа в дополнение к лечебной диете может понадобиться прием per os препаратов, снижающих концентрацию глюкозы в крови; при сахарном диабете 1 типа (иногда и II типа) необходимы также регулярные подкожные инъекции экзогенного инсулина
Физические упражнения — аэробика полезна для снижения массы тела, уменьшая резистентность к инсулину при сахарном диабете II типа и снижая риск развития артериальной гипертензии и сердечно- сосудистых заболеваний
Обледование — концентрацию глюкозы в крови и/или моче проверяют для того, чтобы немедленно принять решение о соответствующем лечении сахарного диабета.
Психофизиологическая адаптация к сахарному диабету
Ввиду важности самопомощи, способ, которым люди приспосабливаются к наличию у них cахарного диабета, является решающим для его исхода. Им определяется риск развития как серьезных соматических осложнений, так и появления психологических проблем или психического расстройства. Развитие cахарного диабета, особенно 1 типа, приносит много ограничений и трудностей. После диагностики часто бывает «медовый период», длящийся в течение нескольких недель или месяцев. Оказывается, что в течение этого времени человек хорошо адаптируется к требованиям и ограничениям лечебного режима. Присутствует элемент новизны и поэтому обследование и прием лекарственных препаратов не является тягостным и обременительным. При определенных обстоятельствах некоторая часть людей хуже адаптируется к требуемому режиму. Они проходят стадии, сходные с теми, которые бывают в реакции горя: неверие, отрицание, гнев и депрессия. Сходство с реакцией горя возможно, потому что cахарный диабет представляет собой угрозу различных утрат: потерю работы или возможности сделать карьеру, утрату сексуальной и репродуктивной функций, потерю зрения или конечностей или ощущения контроля над собственной жизнью и будущим.
Преодоление психологических барьеров
Сахарный диабет наряду с другими хроническими соматическими заболеваниями создает многочисленные психологические преграды (Maguire & Haddad, 1996).
Неопределенность в отношении будущего
Круг возможных отдаленных исходов cахарного диабета очень широк, начиная от незначительных соматических осложнений и заканчивая слепотой, ампутацией конечностей, почечной недостаточностью или нейропатической болью. В клиниках ддля больных сахарным диабетом часто сталкиваются с плохим исходом заболевания, и, вероятно, неопределенность в отношении исхода cахарного диабета является особой проблемой для тех людей, у которых есть опыт неблагоприятного течения болезни у друзей или родственников. Необходимо активно и сочувственно рассматривать эти переживания для того, чтобы избегать ненужной для больного психотравмы. Лечение и исход cахарного диабета в наше время намного улучшились с тех пор, как его диагностировали у пожилых родственников больных.
Утрата контроля
Некоторые считают, что cахарный диабет «поглотил « их жизнь, что ведет либо к чувству беспомощности, либо к чувству гнева, бурной реакции.
Секретность
Из-за беспокойства в отношении того, как другие люди воспримут их диагноз, особенно работодатели или агенты по страхованию жизни, некоторые больные держат его в секрете. Ввиду возможности развития гипокликемии и других потенциальных нарушений сохранение своего заболевания в тайне может быть очень опасно.
Типы и стратегии психологической адаптации
При определении способа реагирования индивида на диагноз особенно важными являются три фактора.
Восприятия индивида
Степень социальной несостоятельности зависит скорее от того, насколько серьезно человек воспринимает свое состояние, а не в соответствии со степенью серьезности, воспринимаемой врачами. Вот почему особенно важно выяснять, какими являются понимание и ожидания больного человека.
Личностные качества и прежние способы психологической адаптации
Вероятно, лица, для которых характерны черты выраженной зависимости, избегающее поведение и обсессии, адаптируются к своему заболеванию хуже.
Тип психологической адаптации
Установлено, что при некоторых соматических заболеваниях отрицание было адаптивным и полезным способом психологического приспособления (Greer et al, 1979). Однако при cахарном диабете отрицание является распространенной, но дезадаптивной реакцией на диагноз. Некоторые люди могут вести себя так, как будто в действительности у них нет cахарного диабета. У них может присутствовать элемент «магического» мышления («если я буду игнорировать это и вести себя так, как будто у меня его нет, он пройдет/у меня его совсем не станет»). В некоторых случаях результатом такого поведения будет неотложная госпитализация в связи с тяжелой гипогликемией. Общая стратегия психологической адаптации зависит от баланса между тем, насколько видоизменяется образ жизни для того, чтобы приспособиться к cахарному диабету, и тем, насколько режим и диета приспособлены для выполнения других видов деятельности, по возможности, с минимальными издержками.
Соблюдение указаний врача или самопомощь
По соблюдению указаний врача можно определить, в какой степени поведение человека (прием лекарственных препаратов, диета или изменение образа жизни) совпадает с советом врача или консультанта по вопросам здоровья (Haynes et al, 1979). Существует тенденция рассматривать трудности психологической адаптации как синонимические несоблюдению указаний врача. Однако это сверхупрощенный и не приносящий пользы подход, который допускает, что существует единый план специфического лечения, являющийся эффективным при всех обстоятельствах. В действительности люди должны видоизменять свой режим в соответствии с результатами анализов крови и мочи, уровнем активности, наличием инфекционных и других заболеваниий, то есть иметь четко установленный план лечения, который они должны соблюдать. Более ценным для описания этого является термин самопомощь. Существует много предположений, почему поведение больного отклоняется от обычно рекомендуемого режима лечения. Когда возникают трудности с регулированием концентрации глюкозы в крови, важно найти какое-либо несоответствие между режимом питания и лечения и предпочитаемым образом жизни. Данные современных исследований подтвердили важность мотивации при cахарном диабете, а также то, что она может способствовать улучшению регулирования содержания глюкозы в крови, используя мотивирующие интервью (Trigwell et al, 1997).
Проявления психологических трудностей
Люди, страдающие cахарным диабетом, могут предъявлять жалобы на психологические трудности, вначале часто проявляющиеся в изменении поведения. Например, возможно сокращение частоты проверки концентрации глюкозы в крови или ее полное прекращение, больные могут пропускать инъекции инсулина, а также отказываться от полезных привычек питания. Могут развиваться или усугубляться такие вредные привычки, как курение, злоупотребление алкоголем либо другими психоактивными веществами. Рассматривая такие обстоятельства, следует помнить о нескольких моментах (Вставка 2; см. Preveler & Tooke, 1995).
Вставка 2. Моменты, о которых следует помнить, рассматривая изменения в деятельности людей, страдающих cахарным диабетом, по оказанию самопомощи.
Деятельность по оказанию самопомощи может быть полезной для проявления чувств, которые не имеют ничего общего с самим cахарным диабетом.
К плохому регулированию содержания cахара в крови следует подходить как к проблеме с мультифакториального происхождения.
Человека, страдающего cахарным диабетом, необходимо вести тщательно, используя специалистов как терапевтической, так и психиатрической бригад.
Способность справиться с cахарным диабетом можно повысить полным сочувствия и понимания подходом, предлагая советы и эффективное обучение. Некоторые люди, страдающие cахарным диабетом, и члены их семей находят очень полезной серию буклетов «Совладание с...», опубликованных Британской диабетической ассоциацией. Однако возникновение трудности [WHO] регулирования содержания глюкозы в крови обычно является не просто результатом недостаточного обучения; оценка обучения как средства улучшения неадекватной самопомощи показывает, что оно в значительной степени является неэффективным. Медицинские сестры, специализирующиеся на работе с больными cахарным диабетом, занимают выгодную позицию для оказания помощи, они стремятся осмотреть большинство лиц с плохой психологической адаптацией и психическими нарушениями. Тем не менее важно быть уверенными в том, что они выполняют эту работу, и с целью ее облегчения обеспечивать соответствующее консультирование и поддержку со стороны психиатров.
Лабильный cахарный диабет
Примером чрезмерно выраженной дизадаптации к cахарному диабету является «лабильный cахарный диабет». Он характеризуется значительными колебаниями содержания глюкозы в крови, часто с многократными случаями неотложной госпитализации. В настоящее время широко принята точка зрения, что лабильный cахарный диабет — это поведенческая, а не патофизиологическая проблема (Williams et al, 1991). В авторитетном в этой области медицины труде Tattersal & Walford (1985) пришли к выводу, что
«такие больные ни «безумные», ни «плохие», но позволяют себе потенциально опасное поведение, частично потому, что пренебрегают его последствиями, но чаще потому, что оно «окупается» в смысле удовлетворения других потребностей, независимо от того, любовь ли это или кров, благоприятное мнение или бегство от какого-либо иного неразрешимого конфликта.»
Для вовлечения человека в психологическую работу (а он может выполнять ее с большой неохотой или даже проявлять враждебность) очень важны сочувствие и такт,грубоватой конфронтации следует избегать. Во время обследования следует выяснять значимые психоциальные факторы и заниматься ими. Затем устанавливают связь между периодами ухудшения регулирования содержания глюкозы в крови и эмоциональным дистрессом или трудностями социального характера. Важна настойчивая и последовательная работа, требующая тесной связи между специалистами психиатрической и терапевтической бригад. В течение определенного периода времени может понадобиться лечение в терапевтическом стационаре, при этом ведущий врач должен взять на себя руководящую роль в работе с человеком и координировании участия специалистов терапевтической и психиатрической бригад. Конфронтация не всегда полезна: признаком успеха в этих трудных случаях заболевания является тактика сдерживания прогрессирования заболевания и стабилизация процесса с обязательным устранением лежащих в основе cахарного диабета нарушений, улучшенное регулирование содержания глюкозы в крови и, в перспективе, сокращение случаев госпитализации.
Психические расстройства при cахарном диабете
Трудности в совладании с cахарным диабетом могут вносить свой вклад в возникновение психических расстройств, но часто такие расстройства имеют тот же ряд причин, которые наблюдаются у людей, не страдающих cахарным диабетом: генетические факторы риска, жизненные события, не связанные с заболеванием и длительно существующие трудности социального характера. Психологические трудности существуют в континууме, начинающемся с легких и заканчивающемся выраженными, а точка «отсчета» для психических расстройств является условной. То, что можно считать легким расстройством у человека, в других отношениях здорового, может иметь большее клиническое значение, когда оно возникает в сочетании с каким-либо хроническим соматическим заболеванием, если иметь в виду его воздействие на поведение и исход соматической болезни. Частота психических расстройств, диагностируемых в соответствии со стандартными критериями, при cахарном диабете выше, чем прогнозируемая в общей популяции (см. Таблицу 1), хотя оказывается, что частота самоубийств в общем не повышается (Harris & Barraclough, 1994).
Примечательно, что в каждой конкретной подгруппе имеются больные с особенно высокими показателями психических расстройств — это лица с соматическими осложнениями, часто поступающие в стационар с целью стабилизации состояния и страдающие лабильным cахарным диабетом (Tattersal, 1985; Wulsin etal, 1987; Wrigley & Mayou, 1991).
Депрессивные расстройства
Депрессивный психоз с тревогой или без нее — наиболее распространенное расстройство, наблюдаемое у больных cахарным диабетом. Данные некоторых исследований подтверждают, что депрессия и/или тревога могут поражать до 50% молодых людей с плохо поддающимся лечению cахарным диабетом I типа (Orr et all, 1983; Tattersal & Walford, 1985). Показатели распространенности депрессии достоверно выше, чем в общей популяции, и на самом крайнем конце континуума показателя распространенности депрессии у соматически больных (Fris & Nunjandapper, 1986; Mayou et al, 1991; Lustman et al, 1992). Но предполагается, что по крайней мере часть такого повышенного риска обусловлена трудностями психосоциального характера, которые сопровождают cахарный диабет, хотя органические факторы, несомненно, также имеют значение (Geringer, 1990).
Таблица1. Повышенная распространённость психических
расстройств при сахарном диабете
Исследование
Распространённость (%)
Выборка
Мужчины Женщины
Wilinson et al, 1988 18 24
Выборка стационарных больных, страдающих инсулинозасисимым сахарным диабетом
Mayou et al, 19991 12 19
Молодые больные
сахарным диабетом
Rodgers & Mann, 1986 3,8 8,6 Общая популяция
В общем
Weyerer et al, 1989 43,1 Больные сахарным
диабетом
26,2 Здоровые лица
контрольной группы
Лечение депрессии при сахарном диабете
При легких депрессивных синдромах людям, страдающим сахарным диабетом, и членам их семей в начале лечения дают советы, предлагают информацию, объяснения и практическую поддержку (Popkin et al, 1985). В более упорных случаях заболевания можно применять специфические методы психотерапии, например, терапию, нацеленную на решение проблем, когнитивно-бихевиоральную терапию или психотерапию, применяемую при нарушениях межличностных отношений (хотя отсутствие опубликованных исследований применения психотерапии при депрессии у больных cахарным диабетом означает, что данных об этом методе лечения недостаточно). Важно отметить, что наличие симптомов и признаков большого депрессивного расстройства имеет точно такое же значение у больного cахарным диабетом, какое они имели бы и у соматически здорового человека. Таким образом, характерные особенности депрессивного расстройства, по которым предполагают вероятную реакцию на лечение у соматически здорового человека, учитывают также и у лиц, страдающих cахарным диабетом. Распространенная ошибка — допускать, что депрессию «можно понять при данных обстоятельствах» и не предпринимать попыток лечить ее. Доказано, что депрессия у больных cахарным диабетом поддается лечению антидепрессантами и электросудорожной терапии (Kaplan et al, 1960; Fakhri et al, 1980; Turkington, 1980; Finestone & Weiner, 1984).
Другие благоприятные воздействия антидепрессантов
при cахарном диабете
Трициклические антидепрессанты, например амитриптилин и имипрамин (так же, как и низкие дозы фенотиазинов и карбамазепина) могут принести пользу при диабетической нейропатии с болевым синдромом. Считают также, что антидепрессанты, включая имипрамин, литий, флуоксетин, и электросудорожная терапия могут снижать содержание глюкозы в крови и обладать «противодиабетическим действием», возможно, повышая чувствительность к инсулину, тем не менее необходимы дальнейшие исследования в этом направлении (Saran, 1982; Normand & Jenike, 1984; True et al, 1987).
Предосторожности
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина следует применять с осторожностью, поскольку есть сведения о том, что они вызывают гипогликемические состояния (главным образом при инсулинонезависимом cахарном диабете II типа)), а их побочные действия (тремор, тошнота, потливость и тревога) можно ошибочно принять за гипогликемию (Bazire, 1996). Необходимо также соблюдать осторожность при назначении трициклических антидепрессантов, поскольку их побочные действия (нарушение функции мочевого пузыря, седативный эффект, увеличение массы тела, кардиотоксическое действие и нежелательное воздействие на сексуальную функцию) могут причинять страдания. Особую осторожность следует соблюдать при назначении антидепрессантов людям с нарушением функции почек.
«Диабет — это болезнь, которая часто обнаруживается в семьях, в которых бытует сумасшествие: предрасполагает ли каким-либо образом одно заболевание к другому или каждое из них является самостоятельным исходом общего невроза, определенно установлено, что они идут бок-о-бок или поочередно друг с другом значительно чаще, чем это можно объяснить случайным совпадением или выборкой».
Данные последних исследований подтверждают, что у людей, страдающих сахарным диабетом, часто бывает ряд психологических проблем и психических расстройств. Такие нарушения не только причиняют страдания, но также влияют на лечение и исход самого сахарного диабета. В этой статье рассматривается психосоциальное значение сахарного диабета и его лечения, излагается ряд психологических проблем и психических расстройств, которые обычно возникают у людей, страдающих этим заболеванием, описывается также роль психиатра в распознавании и лечении его клинических проявлений.
Сахарный диабет
Клинические признаки
Сахарный диабет — распространенное хроническое заболевание, которое вызывается недостаточным количеством эндогенного инсулина или его сниженной эффективностью. Установлено, что примерно 1% населения Великобритании страдает сахарным диабетом, но большинство авторитетных ученых считают, что еще у 1% оно остается недиагностированным или нелеченным. Сахарный диабет бывает либо первичным (идиопатическим), либо вторичным (вызванным различными возможными причинами, включая деструкцию поджелудочной железы злокачественной опухолью или панкреатитом, а также антагонизм между инсулином и стероидными препаратами). Существуют две основные формы заболевания.
Сахарный диабет I типа
Сахарный диабет I-го типа часто называют инсулинозависимым. Он обычно развивается в детском или подростковом возрасте, начинается остро с появления выраженных признаков недомогания, утомляемости, потери массы тела, обильного мочевыделения, жажды, инфекционных заболеваний, а иногда и комы.
Сахарный диабет II типа
Сахарный диабет II-го типа называют инсулинонезависимым. Он имеет тенденцию развиваться у лиц с избыточной массой тела и пожилых людей, часто протекает бессимптомно и обнаруживается при обычном исследовании мочи, в то время как страдающие им лица обращаются за помощью по поводу инфекционного заболевания или осложнений со стороны сосудов.
Соматические осложнения cахарного диабета
Сахарный диабет (особенно 1-го типа) сопровождается осложнениями со стороны мелких и крупных сосудов, нервной системы. К ним относятся — ретинопатия, нефропатия, сердечно-сосудистые заболевания и недостаточность периферических сосудов. Они являются главной причиной заболеваемости и смертности, но данные научных исследований подтвердили, что успешное регулирование содержания глюкозы в крови в значительной степени снижает риск неизбежных соматических осложнений (Научно-исследовательская группа по контролю и осложнениям cахарного диабета , 1993).
Лечение соматических нарушений
Из всех хронических расстройств cахарный диабет обоснованно требует самой активной вовлеченности больного в процесс лечения и осуществление самопомощи. В дополнение к мультидисциплинарным услугам, которые больной может получить, человек, страдающий cахарным диабетом, должен в равной мере быть сам себе врачом, медицинской сестрой, диетологом и биохимиком одновременно (высказывание R.D. Lawrence — основателя Британской диабетической ассоциации). В общих чертах лечение cахарного диабета сводится к уравновешиванию факторов, повышающих содержание глюкозы в крови (например, потребление продуктов питания, содержащих углеводы), с мероприятиями, которые снижают содержание глюкозы в крови (например, физические упражнения, введение инсулина или прием оральных лекарственных препаратов, снижающих содержание глюкозы в крови). Цель лечения — поддерживать концентрацию глюкозы в крови в пределах нормы настолько, насколько это возможно, а отсюда — избежать в дальнейшем осложнений со стороны внутренних органов. Высокая концентрация глюкозы в крови может привести к появлению симптомов гипергликемического кетоацидоза (подобных симптомам, перечисленным выше которые развиваются при cахарном диабете 1-го типа). Низкая концентрация глюкозы в крови вызывает гипогликемию, сопровождающуюся чувством голода, обильным потоотделением, ажитацией и спутанностью. Позже может наступать кома, возможны необратимые поражения головного мозга. Лечение cахарного диабета изо дня в день описывается во Вставке 1.
Вставка 1. Компоненты успешного повседневного лечения сахарного диабета.
Диета — поощряется употребление пищи, содержащей клетчатку и сложные углеводы, и ограничивается употребление жиров.
Лекарственная терапия — При сахарном диабете II типа в дополнение к лечебной диете может понадобиться прием per os препаратов, снижающих концентрацию глюкозы в крови; при сахарном диабете 1 типа (иногда и II типа) необходимы также регулярные подкожные инъекции экзогенного инсулина
Физические упражнения — аэробика полезна для снижения массы тела, уменьшая резистентность к инсулину при сахарном диабете II типа и снижая риск развития артериальной гипертензии и сердечно- сосудистых заболеваний
Обледование — концентрацию глюкозы в крови и/или моче проверяют для того, чтобы немедленно принять решение о соответствующем лечении сахарного диабета.
Психофизиологическая адаптация к сахарному диабету
Ввиду важности самопомощи, способ, которым люди приспосабливаются к наличию у них cахарного диабета, является решающим для его исхода. Им определяется риск развития как серьезных соматических осложнений, так и появления психологических проблем или психического расстройства. Развитие cахарного диабета, особенно 1 типа, приносит много ограничений и трудностей. После диагностики часто бывает «медовый период», длящийся в течение нескольких недель или месяцев. Оказывается, что в течение этого времени человек хорошо адаптируется к требованиям и ограничениям лечебного режима. Присутствует элемент новизны и поэтому обследование и прием лекарственных препаратов не является тягостным и обременительным. При определенных обстоятельствах некоторая часть людей хуже адаптируется к требуемому режиму. Они проходят стадии, сходные с теми, которые бывают в реакции горя: неверие, отрицание, гнев и депрессия. Сходство с реакцией горя возможно, потому что cахарный диабет представляет собой угрозу различных утрат: потерю работы или возможности сделать карьеру, утрату сексуальной и репродуктивной функций, потерю зрения или конечностей или ощущения контроля над собственной жизнью и будущим.
Преодоление психологических барьеров
Сахарный диабет наряду с другими хроническими соматическими заболеваниями создает многочисленные психологические преграды (Maguire & Haddad, 1996).
Неопределенность в отношении будущего
Круг возможных отдаленных исходов cахарного диабета очень широк, начиная от незначительных соматических осложнений и заканчивая слепотой, ампутацией конечностей, почечной недостаточностью или нейропатической болью. В клиниках ддля больных сахарным диабетом часто сталкиваются с плохим исходом заболевания, и, вероятно, неопределенность в отношении исхода cахарного диабета является особой проблемой для тех людей, у которых есть опыт неблагоприятного течения болезни у друзей или родственников. Необходимо активно и сочувственно рассматривать эти переживания для того, чтобы избегать ненужной для больного психотравмы. Лечение и исход cахарного диабета в наше время намного улучшились с тех пор, как его диагностировали у пожилых родственников больных.
Утрата контроля
Некоторые считают, что cахарный диабет «поглотил « их жизнь, что ведет либо к чувству беспомощности, либо к чувству гнева, бурной реакции.
Секретность
Из-за беспокойства в отношении того, как другие люди воспримут их диагноз, особенно работодатели или агенты по страхованию жизни, некоторые больные держат его в секрете. Ввиду возможности развития гипокликемии и других потенциальных нарушений сохранение своего заболевания в тайне может быть очень опасно.
Типы и стратегии психологической адаптации
При определении способа реагирования индивида на диагноз особенно важными являются три фактора.
Восприятия индивида
Степень социальной несостоятельности зависит скорее от того, насколько серьезно человек воспринимает свое состояние, а не в соответствии со степенью серьезности, воспринимаемой врачами. Вот почему особенно важно выяснять, какими являются понимание и ожидания больного человека.
Личностные качества и прежние способы психологической адаптации
Вероятно, лица, для которых характерны черты выраженной зависимости, избегающее поведение и обсессии, адаптируются к своему заболеванию хуже.
Тип психологической адаптации
Установлено, что при некоторых соматических заболеваниях отрицание было адаптивным и полезным способом психологического приспособления (Greer et al, 1979). Однако при cахарном диабете отрицание является распространенной, но дезадаптивной реакцией на диагноз. Некоторые люди могут вести себя так, как будто в действительности у них нет cахарного диабета. У них может присутствовать элемент «магического» мышления («если я буду игнорировать это и вести себя так, как будто у меня его нет, он пройдет/у меня его совсем не станет»). В некоторых случаях результатом такого поведения будет неотложная госпитализация в связи с тяжелой гипогликемией. Общая стратегия психологической адаптации зависит от баланса между тем, насколько видоизменяется образ жизни для того, чтобы приспособиться к cахарному диабету, и тем, насколько режим и диета приспособлены для выполнения других видов деятельности, по возможности, с минимальными издержками.
Соблюдение указаний врача или самопомощь
По соблюдению указаний врача можно определить, в какой степени поведение человека (прием лекарственных препаратов, диета или изменение образа жизни) совпадает с советом врача или консультанта по вопросам здоровья (Haynes et al, 1979). Существует тенденция рассматривать трудности психологической адаптации как синонимические несоблюдению указаний врача. Однако это сверхупрощенный и не приносящий пользы подход, который допускает, что существует единый план специфического лечения, являющийся эффективным при всех обстоятельствах. В действительности люди должны видоизменять свой режим в соответствии с результатами анализов крови и мочи, уровнем активности, наличием инфекционных и других заболеваниий, то есть иметь четко установленный план лечения, который они должны соблюдать. Более ценным для описания этого является термин самопомощь. Существует много предположений, почему поведение больного отклоняется от обычно рекомендуемого режима лечения. Когда возникают трудности с регулированием концентрации глюкозы в крови, важно найти какое-либо несоответствие между режимом питания и лечения и предпочитаемым образом жизни. Данные современных исследований подтвердили важность мотивации при cахарном диабете, а также то, что она может способствовать улучшению регулирования содержания глюкозы в крови, используя мотивирующие интервью (Trigwell et al, 1997).
Проявления психологических трудностей
Люди, страдающие cахарным диабетом, могут предъявлять жалобы на психологические трудности, вначале часто проявляющиеся в изменении поведения. Например, возможно сокращение частоты проверки концентрации глюкозы в крови или ее полное прекращение, больные могут пропускать инъекции инсулина, а также отказываться от полезных привычек питания. Могут развиваться или усугубляться такие вредные привычки, как курение, злоупотребление алкоголем либо другими психоактивными веществами. Рассматривая такие обстоятельства, следует помнить о нескольких моментах (Вставка 2; см. Preveler & Tooke, 1995).
Вставка 2. Моменты, о которых следует помнить, рассматривая изменения в деятельности людей, страдающих cахарным диабетом, по оказанию самопомощи.
Деятельность по оказанию самопомощи может быть полезной для проявления чувств, которые не имеют ничего общего с самим cахарным диабетом.
К плохому регулированию содержания cахара в крови следует подходить как к проблеме с мультифакториального происхождения.
Человека, страдающего cахарным диабетом, необходимо вести тщательно, используя специалистов как терапевтической, так и психиатрической бригад.
Способность справиться с cахарным диабетом можно повысить полным сочувствия и понимания подходом, предлагая советы и эффективное обучение. Некоторые люди, страдающие cахарным диабетом, и члены их семей находят очень полезной серию буклетов «Совладание с...», опубликованных Британской диабетической ассоциацией. Однако возникновение трудности [WHO] регулирования содержания глюкозы в крови обычно является не просто результатом недостаточного обучения; оценка обучения как средства улучшения неадекватной самопомощи показывает, что оно в значительной степени является неэффективным. Медицинские сестры, специализирующиеся на работе с больными cахарным диабетом, занимают выгодную позицию для оказания помощи, они стремятся осмотреть большинство лиц с плохой психологической адаптацией и психическими нарушениями. Тем не менее важно быть уверенными в том, что они выполняют эту работу, и с целью ее облегчения обеспечивать соответствующее консультирование и поддержку со стороны психиатров.
Лабильный cахарный диабет
Примером чрезмерно выраженной дизадаптации к cахарному диабету является «лабильный cахарный диабет». Он характеризуется значительными колебаниями содержания глюкозы в крови, часто с многократными случаями неотложной госпитализации. В настоящее время широко принята точка зрения, что лабильный cахарный диабет — это поведенческая, а не патофизиологическая проблема (Williams et al, 1991). В авторитетном в этой области медицины труде Tattersal & Walford (1985) пришли к выводу, что
«такие больные ни «безумные», ни «плохие», но позволяют себе потенциально опасное поведение, частично потому, что пренебрегают его последствиями, но чаще потому, что оно «окупается» в смысле удовлетворения других потребностей, независимо от того, любовь ли это или кров, благоприятное мнение или бегство от какого-либо иного неразрешимого конфликта.»
Для вовлечения человека в психологическую работу (а он может выполнять ее с большой неохотой или даже проявлять враждебность) очень важны сочувствие и такт,грубоватой конфронтации следует избегать. Во время обследования следует выяснять значимые психоциальные факторы и заниматься ими. Затем устанавливают связь между периодами ухудшения регулирования содержания глюкозы в крови и эмоциональным дистрессом или трудностями социального характера. Важна настойчивая и последовательная работа, требующая тесной связи между специалистами психиатрической и терапевтической бригад. В течение определенного периода времени может понадобиться лечение в терапевтическом стационаре, при этом ведущий врач должен взять на себя руководящую роль в работе с человеком и координировании участия специалистов терапевтической и психиатрической бригад. Конфронтация не всегда полезна: признаком успеха в этих трудных случаях заболевания является тактика сдерживания прогрессирования заболевания и стабилизация процесса с обязательным устранением лежащих в основе cахарного диабета нарушений, улучшенное регулирование содержания глюкозы в крови и, в перспективе, сокращение случаев госпитализации.
Психические расстройства при cахарном диабете
Трудности в совладании с cахарным диабетом могут вносить свой вклад в возникновение психических расстройств, но часто такие расстройства имеют тот же ряд причин, которые наблюдаются у людей, не страдающих cахарным диабетом: генетические факторы риска, жизненные события, не связанные с заболеванием и длительно существующие трудности социального характера. Психологические трудности существуют в континууме, начинающемся с легких и заканчивающемся выраженными, а точка «отсчета» для психических расстройств является условной. То, что можно считать легким расстройством у человека, в других отношениях здорового, может иметь большее клиническое значение, когда оно возникает в сочетании с каким-либо хроническим соматическим заболеванием, если иметь в виду его воздействие на поведение и исход соматической болезни. Частота психических расстройств, диагностируемых в соответствии со стандартными критериями, при cахарном диабете выше, чем прогнозируемая в общей популяции (см. Таблицу 1), хотя оказывается, что частота самоубийств в общем не повышается (Harris & Barraclough, 1994).
Примечательно, что в каждой конкретной подгруппе имеются больные с особенно высокими показателями психических расстройств — это лица с соматическими осложнениями, часто поступающие в стационар с целью стабилизации состояния и страдающие лабильным cахарным диабетом (Tattersal, 1985; Wulsin etal, 1987; Wrigley & Mayou, 1991).
Депрессивные расстройства
Депрессивный психоз с тревогой или без нее — наиболее распространенное расстройство, наблюдаемое у больных cахарным диабетом. Данные некоторых исследований подтверждают, что депрессия и/или тревога могут поражать до 50% молодых людей с плохо поддающимся лечению cахарным диабетом I типа (Orr et all, 1983; Tattersal & Walford, 1985). Показатели распространенности депрессии достоверно выше, чем в общей популяции, и на самом крайнем конце континуума показателя распространенности депрессии у соматически больных (Fris & Nunjandapper, 1986; Mayou et al, 1991; Lustman et al, 1992). Но предполагается, что по крайней мере часть такого повышенного риска обусловлена трудностями психосоциального характера, которые сопровождают cахарный диабет, хотя органические факторы, несомненно, также имеют значение (Geringer, 1990).
Таблица1. Повышенная распространённость психических
расстройств при сахарном диабете
Исследование
Распространённость (%)
Выборка
Мужчины Женщины
Wilinson et al, 1988 18 24
Выборка стационарных больных, страдающих инсулинозасисимым сахарным диабетом
Mayou et al, 19991 12 19
Молодые больные
сахарным диабетом
Rodgers & Mann, 1986 3,8 8,6 Общая популяция
В общем
Weyerer et al, 1989 43,1 Больные сахарным
диабетом
26,2 Здоровые лица
контрольной группы
Лечение депрессии при сахарном диабете
При легких депрессивных синдромах людям, страдающим сахарным диабетом, и членам их семей в начале лечения дают советы, предлагают информацию, объяснения и практическую поддержку (Popkin et al, 1985). В более упорных случаях заболевания можно применять специфические методы психотерапии, например, терапию, нацеленную на решение проблем, когнитивно-бихевиоральную терапию или психотерапию, применяемую при нарушениях межличностных отношений (хотя отсутствие опубликованных исследований применения психотерапии при депрессии у больных cахарным диабетом означает, что данных об этом методе лечения недостаточно). Важно отметить, что наличие симптомов и признаков большого депрессивного расстройства имеет точно такое же значение у больного cахарным диабетом, какое они имели бы и у соматически здорового человека. Таким образом, характерные особенности депрессивного расстройства, по которым предполагают вероятную реакцию на лечение у соматически здорового человека, учитывают также и у лиц, страдающих cахарным диабетом. Распространенная ошибка — допускать, что депрессию «можно понять при данных обстоятельствах» и не предпринимать попыток лечить ее. Доказано, что депрессия у больных cахарным диабетом поддается лечению антидепрессантами и электросудорожной терапии (Kaplan et al, 1960; Fakhri et al, 1980; Turkington, 1980; Finestone & Weiner, 1984).
Другие благоприятные воздействия антидепрессантов
при cахарном диабете
Трициклические антидепрессанты, например амитриптилин и имипрамин (так же, как и низкие дозы фенотиазинов и карбамазепина) могут принести пользу при диабетической нейропатии с болевым синдромом. Считают также, что антидепрессанты, включая имипрамин, литий, флуоксетин, и электросудорожная терапия могут снижать содержание глюкозы в крови и обладать «противодиабетическим действием», возможно, повышая чувствительность к инсулину, тем не менее необходимы дальнейшие исследования в этом направлении (Saran, 1982; Normand & Jenike, 1984; True et al, 1987).
Предосторожности
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина следует применять с осторожностью, поскольку есть сведения о том, что они вызывают гипогликемические состояния (главным образом при инсулинонезависимом cахарном диабете II типа)), а их побочные действия (тремор, тошнота, потливость и тревога) можно ошибочно принять за гипогликемию (Bazire, 1996). Необходимо также соблюдать осторожность при назначении трициклических антидепрессантов, поскольку их побочные действия (нарушение функции мочевого пузыря, седативный эффект, увеличение массы тела, кардиотоксическое действие и нежелательное воздействие на сексуальную функцию) могут причинять страдания. Особую осторожность следует соблюдать при назначении антидепрессантов людям с нарушением функции почек.
Подписаться на:
Комментарии (Atom)
